包衣药物球状体及消除或减少病症如呕吐和腹泻的用途制造技术

本发明专利技术提供包含激酶抑制剂比如来那替尼的包衣球状体的口服药物制剂，其配制用于减少或消除与现有激酶抑制剂的口服制剂相关的副作用。

【技术实现步骤摘要】
包衣药物球状体及消除或减少病症如呕吐和腹泻的用途本申请是申请日为2010年11月01日、申请号为201080060547.0、名称为“包衣药物球状体及其用于消除或减少病症比如呕吐和腹泻的用途”的专利技术申请的分案。专利
本专利技术涉及口服药物制剂，其设计用于减少或消除通常与副作用比如呕吐和腹泻有关的药物的不利影响。特别地，本专利技术涉及包含药物比如(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(也称为来那替尼(neratinib))和其可药用盐的口服药物制剂。这样的制剂提供为包含具有肠溶衣的球状体颗粒的胶囊及其它剂型。专利技术背景蛋白激酶在引发细胞复制的生物化学信号传递中很重要，其引发细胞复制。蛋白激酶是催化磷酸基从ATP转移到蛋白上的氨基酸残基比如酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或组氨酸上的酶。这些蛋白激酶的调节对于控制多种细胞事件(包括增殖和迁移)是关键的。特定蛋白激酶参与不利的病症，包括癌症[Traxler,P.M.,Exp.Opin.Ther.Patents,8,1599(1998)；Bridges,A.J.,EmergingDrugs,3,279(1998)]、再狭窄[Mattsson,E.,TrendsCardiovas.Med.5,200(1995)；Shaw,TrendsPharmacol.Sci.16,401(1995)]、动脉粥样硬化[Raines,E.W.,Bioessays,18,271(1996)]、血管生成[Shawver,L.K.,DrugDiscoveryToday,2,50(1997)；Folkman,J.,NatureMedicine,1,27(1995)]和骨质疏松症[Boyce,J.Clin.Invest.,90,1622(1992)]。已知能够抑制受体酪氨酸激酶活性的化合物可用于治疗哺乳动物中的癌症，包括但不限于例如非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、多囊性肾病、结肠息肉和中风。具体的激酶抑制剂包括化合物比如(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(来那替尼(来那替尼))；4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)-氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-腈(伯舒替尼(bosutinib))；N-[2-(二乙基氨基))乙基]-5-[(Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基(ylidine))甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3甲酰胺(舒尼替尼(sunitinib))；4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基]苯甲酰胺(伊马替尼)；4-[4-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基氨基]苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(索拉菲尼(sorafinib))；N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼(erlotinib))；4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(尼罗替尼(nilotinib))；N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲基磺酰基乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺(拉帕替尼(laratinib))；等。已知许多激酶抑制剂具有抗肿瘤活性，因此，用于治疗至少部分地由于该受体失调(deregulation)引起的某些疾病状态，比如癌症。激酶抑制剂来那替尼是一种弱碱，具有低生物利用度，且在水和醇中具有低溶解度。一些来那替尼的片剂制剂，包括来那替尼的马来酸盐形式，提供可以填充到口服剂型中的活性剂的量有限(＜40重量％)。期望提供用于口服施用的来那替尼马来酸盐的制剂，其允许在口服剂型中较大量的活性剂(＞40重量％)。特别地，腹泻和恶心(通常很严重)与现有激酶抑制剂的口服制剂比如来那替尼的片剂和胶囊制剂有关。通过常规方法制备的这种口服制剂已经被使用，且目前正在用于来那替尼的临床试验，在那些临床试验中已经发现其与严重的呕吐和腹泻有关。参见，例如APhaseIStudywithneratinib(HKI-272),anIrreversiblePanErbBReceptorTyrosineKinaseInhibitor,inPatientswithSolidTumors,Wong等人，ClinicalCancerResearchApril1,200915,2552。对于其它激酶抑制剂的口服制剂，注意到类似的副作用。因此，非常期望提供来那替尼及其它激酶抑制剂用于口服施用的制剂，该制剂可减少或消除呕吐和腹泻的副作用。专利技术简述本专利技术涉及一种改善的含药口服肠包衣球状体，通常为胶囊形式，且通常包含来那替尼或另外的激酶抑制剂，开发用于防止目前在临床研究中使用的现有来那替尼立即释放片剂制剂观察到的不良事件(呕吐、腹泻、恶心)。口服施用立即释放片剂观察到的不良事件被认为是由GI系统局部产生的。采用口服立即释放片剂制剂进行的递增单剂量(SAD)和递增多剂量(MAD)研究也表明所述不良事件可以是由于局部作用引起的。通过利用肠包衣制剂避免将药物暴露于胃中，据信可以避免这些不良事件。本专利技术提供适于口服施用的可药用固体组合物，所述组合物包含含有活性激酶抑制剂例如来那替(包括来那替尼的马来酸盐形式)的包衣球状体。在某些实施方案中，提供包含具有肠溶衣的来那替尼球状体的胶囊。在某些实施方案中，本专利技术提供呈胶囊、片剂或其它剂型的单位剂型，其包含活性激酶抑制剂比如来那替尼的包衣球状体。本专利技术提供一种可药用组合物，其包括：(i)球状体颗粒，其包含：(a)30-70重量％的活性成分，选自：来那替尼、伯舒替尼、舒尼替尼、伊马替尼、索拉菲尼、厄洛替尼、尼罗替尼和拉帕替尼(laratinib)、及其可药用盐；(b)20-30重量％的一种或多种填充剂；(c)5-15重量％的一种或多种润湿剂，所述球状体颗粒占总组合物的70-83重量％；(ii)应用于所述球状体颗粒的包底衣(sub-coating)，其进一步包含1-4重量％的一种或多种可药用纤维素基聚合物，和(iii)16-30重量％的一种或多种可药用聚合物，作为肠溶衣应用于所述包底衣上，所述包衣组分(ii)和(iii)一起占总组合物的17-30重量％。本专利技术提供一种可药用组合物，其包括：(i)球状体颗粒，其包含：(a)30-70重量％的来那替尼或可药用盐；(b)20-30重量％的一种或多种填充剂；(c)5-15重量％的一种或多种润湿剂，所述球状体颗粒占总组合物的70-83重量％；(ii)应用于所述球状体颗粒的包底衣，其进一步包含1-4重量％的一种或多种可药用纤维素基聚合物，和(iii)16-30重量％的一种或多种可药用聚合物，作为肠溶衣应用于所述包底衣上，所述包衣组分(ii)和(iii)一起占总组合物的17-30重量％。本专利技术提供一种可药用组合物，其包括：(i)球状体颗粒，其包含：(a)30-70重量％的来那替尼马来本文档来自技高网...

【技术保护点】
可药用组合物，其包括(i)球状体颗粒，其包含：(a)63.64重量％的E)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑基甲氧基)苯基氨基)‑3‑氰基‑7‑乙氧基喹啉‑6‑基)‑4‑(二甲基氨基)丁‑2‑烯酰胺马来酸盐；(b)20‑30重量％的微晶纤维素；和(c)5‑15重量％的聚山梨酯，(ii)应用于所述球状体颗粒的包底衣，其包含1‑4重量％的羟丙基纤维素，和(iii)16‑30重量％的甲基丙烯酸聚合物，作为肠溶衣应用于所述包底衣上。

【技术特征摘要】
2009.11.09 US 61/259,3871.可药用组合物，其包括(i)球状体颗粒，其包含：(a)63.64重量％的E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐；(b)20-30重量％的微晶纤维素；和(c)5-15重量％的聚山梨酯，(ii)应用于所述球状体颗粒的包底衣，其包含1-4重量％的羟丙基纤维素，和(iii)16-30重量％的甲基丙烯酸聚合物，作为肠溶衣应用于所述包底衣上。2.可药用组合物，其包括(i)球状体颗粒，其包含：(a)63.64重量％的E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐；(b)27.27重量％的微晶纤维素；和(c)9.1重量％的聚山梨酯，所述球状体颗粒占总组合物重量的85重量％；(...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯里帕亚·文卡塔·拉马纳·拉奥，赛义德·穆扎法·沙，克里斯多佛·理查德·迪奥里奥，玛加·文茨尔约恩契奇，尤金·墨菲，
申请(专利权)人：惠氏有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US