用于预防或治疗感觉毛细胞死亡的化合物和方法技术

本文公开了用于预防或治疗听力损失的化合物以及包含这样的化合物的药物组合物。本文所述的化合物和药物组合物预防或治疗毛细胞死亡。此外，本文所述的化合物和药物组合物保护接受氨基糖苷类抗生素的个体免受肾损伤。还公开了单独使用或与其他治疗剂联合使用所述化合物的方法。

Compounds and methods used to prevent or treat the death of sensory hair cells

This article discloses a compound for the prevention or treatment of hearing loss and a pharmaceutical composition containing such compounds. The compounds and pharmaceutical compositions described in this article prevent or treat the death of hair cells. In addition, the compounds and pharmaceutical compositions described in this paper protect individuals from aminoglycoside antibiotics against renal damage. The methods of using the compounds individually or in combination with other agents are also disclosed.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防或治疗感觉毛细胞死亡的化合物和方法交叉引用本申请要求于2015年2月6日提交的美国临时申请序列号62/113,245的权益，该申请通过引用而整体并入本文。关于联邦政府资助研究的声明本专利技术在美国国家卫生研究院授予的资助5U01NS074506、1R01DC009807和1R43DC013930-01的政府支持下做出。政府对本专利技术享有一定的权利。
技术介绍
氨基糖苷类是引起剂量依赖性感觉神经性听力损失的临床用药(Smith等人,NewEnglJMed,(1977)296:349-53)，并且已知杀死哺乳动物内耳中的毛细胞(Theopold,ActaOtolaryngol(1977)84:57-64)。在美国，每年超过2,000,000人接受氨基糖苷类治疗。这些抗生素在治疗耐药性细菌感染方面的临床疗效及其低成本导致了其全球持续使用，尽管它们已知具有耳毒性可能性。这类药物对患者群体的前庭毒性作用的发生率尚未得到充分的研究。根据在具有氨基糖苷类诱导的前庭毒性的患者的文献中的持续报道，估计范围在3％至6％之间(Dhanireddy等人,ArchOtolarngolHeadNeckSurg(2005)131:46-48)。其他临床上重要和常用的药物也具有已记录的耳毒性作用，包括顺铂(Allen等人,OtolaryngolHeadNeckSurg(1998)118:584-588)、袢利尿剂(Greenberg,AmJMedSci,(2000)319:10-24)、抗疟倍半萜内酯内过氧化物(即，青蒿素)(Toovey和Jamieson,TransRSocTropMedHyg(2004)98:261-7)、抗疟奎宁(Claessen等人,TropMedIntHealth,(1998)3:482-9)、水杨酸盐(Matz,AnnOtolRhinolLaryngolSuppl(1990)148:39-41)和干扰素多肽(Formann等人,AmJGastroenterol(2004)99:873-77)。
技术实现思路
本文描述了用于预防或治疗感觉毛细胞死亡和由此导致的听力损失(耳毒性)和平衡丧失(前庭毒性)的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)、式(IIa)或式(IIb)的化合物(下文称为式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物)，包含所述化合物的药物组合物及其使用方法。在一个方面，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物预防感觉毛细胞死亡。在另一个方面，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物治疗感觉毛细胞死亡。在另一个方面，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物预防听力损失。在另一个方面，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物治疗听力损失。在另一个方面，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物保护接受氨基糖苷类抗生素的个体免受肾损伤。在另一个方面，本文提供了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药：其中：Z为单键、双键、-CH2-或-O-；R1为芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个R4所取代；R2为H、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR6、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C6烷基C2-C7杂环烷基、-C1-C6烷基-CO2R6、任选取代的-C1-C6烷基芳基或任选取代的-C1-C6烷基杂芳基；R3和R5各自独立地为H或C1-C6烷基；或者R3和R5一起形成任选取代的C3-C6环烷基环、任选取代的C2-C7杂环烷基环、任选取代的芳基环或任选取代的杂芳基环；每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、-C(O)NR8R9、-N(R8)C(O)R10、-N(R8)CO2R10、-NHS(O)2R10、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基；R6为H或C1-C6烷基；R8为H或C1-C6烷基；R9为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；R10为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；R11为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、-杂芳基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；R12为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、-芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；或者R11和R12与它们所连接的氮一起形成任选取代的C2-C7杂环烷基环；并且R13和R14各自独立地为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其具有式(Ia)的结构：在一些实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其具有式(Ib)的结构：在另一个实施方案中，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的芳基。在另一个实施方案中，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的苯基。在另一个实施方案中，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在另一个实施方案中，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OR9、-OCF3、-C(O)R10、-CO2R9和C1-C6烷基。在另一个实施方案中，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中R1为4-氯苯基。在另一个实施方案中，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中R11和R12各自为H。在另一个实施方案中，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中R2为H。在另一个实施方案中，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中R2为C1-C6烷基。在另外的实施方案中，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中R2为-CH3。在另一个实施方案中，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中R13和R14各自为H。在另一个实施方案中，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中R13和R14各自为-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.06 US 62/113,2451.一种具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药：其中：Z为单键、双键、-CH2-或-O-；R1为芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个R4所取代；R2为H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OR6、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C1-C6烷基C2-C7杂环烷基、C1-C6烷基-CO2R6、任选取代的C1-C6烷基芳基或任选取代的C1-C6烷基杂芳基；R3和R5各自独立地为H或C1-C6烷基；或者R3和R5一起形成任选取代的C3-C6环烷基环、任选取代的C2-C7杂环烷基环、任选取代的芳基环或任选取代的杂芳基环；每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、-C(O)NR8R9、-N(R8)C(O)R10、-N(R8)CO2R10、-NHS(O)2R10、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基；R6为H或C1-C6烷基；R8为H或C1-C6烷基；R9为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基；R10为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基；R11为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基；R12为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基C3-C6环烷基、C1-C6烷基芳基或C1-C6烷基杂芳基；或者R11和R12与它们所连接的氮一起形成任选取代的C2-C7杂环烷基环；并且R13和R14各自独立地为H或C1-C6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其具有式(Ia)的结构：3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其具有式(Ib)的结构：4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的芳基。5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R4所取代的苯基。6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1为被一个或多个R4所取代的苯基，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1为被一个R4所取代的苯基，其中R4选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OR9、-OCF3、-C(O)R10、-CO2R9和C1-C6烷基。8.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为4-氯苯基。9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R11和R12各自为H。10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R2为H。11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R2为C1-C6烷基。12.根据权利要求11所述的化合物，其中R2为-CH3。13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R13和R14各自为H。14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R13和R14各自为-CH3。15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R3和R5各自为H。16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中Z为单键。17.具有以下结构的根据权利要求1所述的化合物：或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药。18.具有以下结构的根据权利要求1所述的化合物：或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药。19.具有以下结构的根据权利要求1所述的化合物：或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药。20.一种具有式(II)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药：其中：X-为反离子；Z为单键、双键、-CH2-或-O-；R1为芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个R4所取代；R2a为C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR5或-C1-C6烷基C3-C6环烷基；R2为C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OR6、-C1-C6烷基C3-C6环烷基或-C1-C6烷基-CO2R6；R3和R5各自独立地为H或C1-C6烷基；或者R3和R5一起形成任选取代的C3-C6环烷基环、任选取代的C2-C7杂环烷基环、任选取代的芳基环或任选取代的杂芳基环；每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、-C(O)NR8R9、-N(R8)C(O)R10、-N(R8)CO2R10、-NHS(O)2R10、-S(O)2NR8R9、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基；R6为H或C1-C6烷基；R8为H或C1-C6烷基；R9为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；R10为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；R11为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；R12为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C6烷基芳基或-C1-C6烷基杂芳基；或者R11和R12与它们所连接的氮一起形成任选取代的C2-C7杂环烷基环；并且R13和R14各自独立地为H或C1-C6烷基。21.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其具有式(IIa)的结构：22.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或水合物、药学上可接受的盐水合物或药学上可接受的前药，其具有式(IIb)的结构：23.根据权利要求20-22中任一项所述的化合物，其中R1为芳基。24.根据权利要求23所述的化合物，其中R1为苯基。25.根据权利要求24所述的化合物，其中R1被一个或多个R4所取代，其中每个R4独立地选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OR9、-OCF3、-NR8R9、-C(O)R10、-CO2R9、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。26.根据权利要求25所述的化合物，其中R...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·西蒙，格雷厄姆·约翰逊，爱德文·W·鲁贝尔，大卫·W·雷布尔，马里奥·D·冈萨雷斯，彼得·C·梅尔策，苗伟石，
申请(专利权)人：华盛顿大学，弗雷德哈钦森癌症研究中心，奥里库拉治疗有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US