治疗及/或预防肿瘤生长、侵袭及/或转移的方法技术

本发明专利技术涉及一种藉由抑制个体中经由自分泌环(autocrine loop)之PD‑L1的过度表现来治疗及/或预防肿瘤生长、侵袭及/或转移的方法。本发明专利技术发现，经由TGFβ1/SMAD4路径经PD‑L1调节的p21及VEGF‑C表现是癌症生长、侵袭及转移形成的原因。

Treatment and / or prevention of tumor growth, invasion and / or metastasis

The invention relates to an individual by inhibiting via autocrine loop (autocrine loop) overexpressing PD L1 to treat and / or prevent tumor growth, invasion and / or metastasis method. The invention, via the TGF 1/SMAD4 PD L1 beta route through the regulation of p21 and VEGF C performance is the cause of cancer growth, invasion and metastasis formation.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗及/或预防肿瘤生长、侵袭及/或转移的方法相关申请案本专利技术主张美国临时申请案序号62/062,202的优先权，其申请于2014年10月10日。其内容各以全文引用方式并入本文中。
本专利技术涉及一种治疗及/或预防个体肿瘤生长及/或转移的方法。特定言之，本专利技术涉及一种藉由抑制自分泌环作用机制及减弱所述个体中PD-L1的表达来治疗及/或预防肿瘤生长及/或转移的方法。
技术介绍
程序化死亡-1(PD-1)为提供T细胞活化中抑制讯号的共刺激分子。相对地，PD-L1于人类肺癌、卵巢癌及结肠癌及于黑色素瘤中大量存在。自癌细胞分泌的PD-L1结合至T细胞膜上的其受体PD-1以经由阻断肿瘤免疫监控来促进肿瘤进展及转移。大量的文献指出，肿瘤部分中的CD+4及CD+8肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)数目会受到PD-L1过度表达而减少，因而促进人类癌症(包括肺癌)的肿瘤恶性及不良预后。已识别出针对PD-1、PD-L1(B7-H1)及PD-L2(B7-DC)的两种配体及所述两种配体为属于B7家族的细胞表面醣蛋白。PD-1藉由其配体连接的主要结果是抑制T细胞受体(TCR)下游讯号传递。因此，讯号经由PD-1转导通常提供抑制讯号给T细胞，从而导致T细胞增殖减慢或T细胞活化的其他降低。据认为PD-1讯号传递需要紧邻由结合至TCR的主要组织兼容性复合体(MHC)呈现的肽抗原与PD-1配体结合。PD-L1(亦称为B7同系物1(B7-H1)或CD274)为引起T细胞中抑制讯号转导的主要PD-1配体。PD-L1以低水平表达于免疫细胞诸如B细胞、树突细胞、巨噬细胞及T细胞上且在活化后上调。PD-L1亦表达于非淋巴器官诸如内皮细胞、心脏、肺、胰脏、肌肉、胶质细胞及胎盘上。于非淋巴组织中的表达显示，PD-L1可调节自反应性T及B细胞及周边组织中的骨髓细胞的功能或可调节目标器官中的发炎性反应。PD-L1表达主要是由1型及2型干扰素调节，这些干扰素为内皮及上皮细胞上PD-L1的主要调节剂。Konishi等人首先报告在PD-L1-阳性肺部肿瘤中观察到肿瘤浸润淋巴细胞比在PD-L1-阴性肺部肿瘤中更少，表明自肺部肿瘤表达的PD-L1可促进非小细胞肺癌(NSCLC)中抗肿瘤免疫反应的负调节(KonishiJ、YamazakiK、AzumaM等人，B7-1expressiononnon-smallcelllungcancercellsanditsrelationshipwithtumorinfiltratinglymphocytesandtheirPD-1expression.ClinCancerRes2004；10:5094-100)。常常发现PD-L1高度表达于许多人类癌症类型中，其在肿瘤中藉由活化关键致癌路径(诸如PI3K、MAPK)被上调及最强烈地藉由由IFN-γ在肿瘤微观环境中上调而引起活性抗肿瘤T细胞反应(Chen,TH、Huang,CC、YehKT、ChangSH、SungWW、ChengYW及LeeH*(2012)Humanpapillomavirus16E6oncoproteinassociatedwithp53inactivationincolorectalcancer.WorldJGastroenterol,18,4051-4058)。在高度浸润有淋巴细胞的HPV阳性头部及颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中，于肿瘤及CD68+肿瘤相关联的巨噬细胞两者上PD-L1的表达定位至淋巴细胞前方的位点，而PD-L1表达的大多数CD8+TIL诱导者在HPV-阳性PD-L1(+)肿瘤中发现。此等结果支持PD-1:PD-L1相互作用在一旦建立肿瘤则产生最初病毒感染及后续适应性免疫抗性的免疫特许位点方面的作用及显示此作用在罹患HPV-阳性HNSCC的患者中进行治疗性阻断的基本原理(Lyford-Pike等人，2013)。已报告肿瘤中PD-L1的表达是与肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)有关且与黑色素瘤中；卵巢癌、乳癌、食管癌、肾脏癌、胃癌、胰脏癌、膀胱癌、肝细胞癌及头部及颈部鳞状细胞癌中及甚至成人T细胞白血病/淋巴瘤中的不良临床预后相关联。在肺部癌症中，PD-L1已证实促进抗肿瘤免疫反应的负调节；然而，手术后存活期与PD-L1表达无关联。US20110177088涉及一种治疗血液性恶性疾病的方法，所述方法包括对有此需要的个体投与治疗上有效量的PD1的配体的步骤，其中所述PD1的配体选自由PD-L1或其的结合至PD1的片段、PD-L2或其的结合至PD1的片段及抗-PD1抗体或其的结合至PD1的片段组成的群，且其中所述血液性恶性疾病选自由B-细胞来源的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、B-细胞来源的小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、多发性骨髓瘤、急性B细胞白血病及套细胞淋巴瘤组成的群。US20130149305提供一种可溶性CD80蛋白质，其与程序化死亡配体1(PD-L1)相互作用及由此抑制PD-L1与T细胞表达的程序化死亡1(PD1)受体相互作用及因此将PD-L1介导的免疫抑制最小化。已发现肿瘤浸润T细胞以副分泌方式在肿瘤细胞上上调免疫抑制路径，诸如PD-L1。特定言之，VamsidharVelcheti等人指出，PD-L1表达与肿瘤浸润淋巴细胞显着相关联及对罹患非小细胞肺癌的患者的研究显示更大程度的PD-L1蛋白质及mRNA表达与增进的局部淋巴细胞性浸润及更长的存活期相关联(VamsidharVelcheti等人,ProgrammedDeathLigand-1ExpressioninNon-smallCellLungCancer,LaboratoryInvestigation(2014)94,107-116)。然而，调节肿瘤细胞中PD-L1的表达的机制尚未知晓及使肿瘤消退达到极点的肿瘤微观环境中的事件的确切顺序亦尚未知晓。需要研究PD-L1表达与肿瘤恶性度间的关系。
技术实现思路
本专利技术提供一种治疗及/或预防个体的肿瘤生长、侵袭及/或转移的方法，所述方法包括对个体投与PD-1表达抑制剂以减弱所述个体中经由自分泌环的PD-L1的表达。在一个实施例中，所述PD-L1的投与会增强TGF-β1讯号路径，较佳地，增强TGFβ1/SMAD4讯号路径。在一个实施例中，TGFβ1/SMAD4讯号路径的增强会增加p21表达以抑制肿瘤增殖及/或减少VEGF-C表达以抑制肿瘤转移。在一个实施例中，所述肿瘤为与病毒相关联的肿瘤。较佳地，所述病毒为HPV、HIV、EBV、HBV、CMV或HCV。例如，所述肿瘤为与HPV-、HIV-、HCV-、EBV-或HBV相关联的癌症、生殖器官癌症、肾癌(renalcancer)、结肠癌、乳癌、肾脏癌(kidneycancer)、胰脏癌、大肠癌、肺癌、肝癌、脑癌、胃癌、子宫颈癌(uterinecervixcancer)、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、食管癌、白血病、淋巴瘤、纤维肉瘤、肥大细胞瘤或黑色素瘤。在一个实施例中，PD-L1表达抑制剂为PD-L1之小分子干扰RNA(siRNA)、PD-L1的小发夹(sh)RNA或PD-L1的反义RNA或抗PD-L1的单株抗体。在一个实施例中，所述个体为复发或难治个体。较佳地，所述个体为哺乳动物。本专利技术提供一种医药组合，其包含本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗及/或预防个体的肿瘤生长、侵袭及/或转移的方法，其包含投与个体PD‑1表达抑制剂以减弱所述个体中经由自分泌环的PD‑L1的表达。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.10 US 62/062,2021.一种治疗及/或预防个体的肿瘤生长、侵袭及/或转移的方法，其包含投与个体PD-1表达抑制剂以减弱所述个体中经由自分泌环的PD-L1的表达。2.如权利要求1的方法，其进一步包含投与TGF-β1表达抑制剂的步骤。3.如权利要求1的方法，其进一步包含投与VEGF表达抑制剂的步骤。4.如权利要求1的方法，其中所述肿瘤侵袭或转移可被抑制。5.如权利要求1的方法，其中所述肿瘤为与病毒相关联的肿瘤。6.如权利要求5的方法，其中所述病毒为HPV、HIV、EBV、HBV、CMV或HCV。7.如权利要求1的方法，其中所述PD-L1表达抑制剂为PD-L1的小分子干扰RNA(siRNA)、PD-L1的小发夹(sh)RNA或PD-L1的反义RNA。8.如权利要求1的方法，其中所述个体为复发或难治个体。9.如权利要求1的方法，其中所述个体为哺乳动物。10.如权利要求1的方法，其中所述个体为人类。11.如权利要求1的方法，其中所述肿瘤为与HPV-、HIV-、HCV-、EBV-、CMV或HBV相关联的癌症、肾癌(renalcancer)、结肠癌、肛门癌、生殖器官癌、子宫癌、卵巢癌(ovarian...

【专利技术属性】
技术研发人员：李辉，黃玉儒，
申请(专利权)人：创祐生技股份有限公司，台北医学大学，林宏基，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71