用于在近视或远视的治疗性或预防性治疗中使用的试剂制造技术

本发明专利技术涉及用于在受试者中近视的预防性或治疗性治疗中使用的试剂，其中所述试剂能够以直接或间接的方式降低受试者中的表皮生长因子受体(EGFR)信号和/或易受双调蛋白影响的另一种受体的信号。本发明专利技术还涉及用于在受试者中远视的预防性或治疗性治疗中使用的试剂，其中所述试剂能够增加受试者中的表皮生长因子受体(EGFR)信号和/或易受双调蛋白影响的另一种受体的信号。另外，本发明专利技术涉及用于诊断受试者中近视或远视的方法，包括步骤：(a)提供来自受试者的生物样品；(b)确定所述样品中的双调蛋白水平；(c)将步骤(b)中确定的水平与正视受试者或将成为正视的受试者中发现的双调蛋白水平进行比较；和(d)如果步骤(b)中确定的水平高于在正视受试者或将成为正视的受试者中发现的双调蛋白水平，则确定该受试者患有近视或倾向于发展近视；并且如果步骤(b)中确定的水平低于在正视受试者或将成为正视的受试者中发现的双调蛋白水平，则确定该受试者患有远视或倾向于发展远视。最后，本发明专利技术涉及一种用于识别与双调蛋白或其片段或变体相关的试剂的方法。

Reagents used in therapeutic or preventive treatment of myopia or hyperopia

The invention relates to a kit for use in myopic subjects in prophylactic or therapeutic treatment, wherein the agent can directly or indirectly reduce the subjects in the epidermal growth factor receptor (EGFR) signal and / or susceptible amphiregulin another receptor. The invention also relates to reagents used for preventive or therapeutic treatment in the subjects. The reagent can increase the epidermal growth factor receptor (EGFR) signal and / or the other receptor's signal which is susceptible to dielectrophoresis. In addition, the invention relates to a method for diagnosing myopia or hyperopia subjects comprising the steps of: (a) providing biological samples from subjects; (b) to determine the drugamphiregulin level in the sample; (c) the step (b) in determining the level of emmetropic subjects or will become the comparison of amphiregulin levels found that the subjects in the face; and (d) if the step (b) to determine the level is higher than that in the face of subjects or will become the drugamphiregulin level found that the subjects in the face, it is determined that the subjects with myopia or tend to develop myopia; and if step (b) in determining the level lower than that in the face of subjects or will become the drugamphiregulin level found that the subjects in the face, it is determined that the subjects with hyperopia or tend to develop hyperopia. Finally, the present invention relates to a method for identifying reagents associated with dimodulation proteins or their fragments or variants.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于在近视或远视的治疗性或预防性治疗中使用的试剂
本专利技术涉及用于在受试者中预防性或治疗性治疗近视的试剂，其中所述试剂能够以直接或间接的方式降低受试者中的表皮生长因子受体(EGFR)信号和/或易受双调蛋白影响的另一种受体的信号。本专利技术还涉及用于在受试者中预防性或治疗性治疗远视的试剂，其中所述试剂能够增加受试者中表皮生长因子受体(EGFR)信号和/或易受双调蛋白影响的另一种受体的信号。此外，本专利技术涉及用于诊断受试者中近视或远视的方法，包含以下步骤：(a)提供来自受试者的生物样品；(b)确定所述样品中的双调蛋白水平；(c)将步骤(b)中确定的水平与在正视受试者或将成为正视的受试者中发现的双调蛋白水平进行比较；和(d)如果步骤(b)中确定的水平高于在正视受试者或将成为正视的受试者中发现的双调蛋白水平，则确定该受试者患有近视或倾向于发展近视；且如果步骤(b)中确定的水平低于在正视受试者或将成为正视的受试者中发现的双调蛋白水平，则确定该受试者患有远视或倾向于发展远视。最后，本专利技术涉及一种用于识别与双调蛋白或其片段或变体相关联的试剂的方法。
技术介绍
近视在过去三十年迅速成为全球性卫生问题。其是视觉障碍的主要原因之一，并且与潜在的致盲性眼部并发症包括视网膜脱离、近视性黄斑病、青光眼和白内障有关。来自家庭和双胞胎研究的证据支持了近视在一些家庭中可能是高度遗传的主张。另一方面，世界许多地方近几十年来近视眼的急剧升高，可能是生活方式变化的结果，例如教育强度的增加，特别是在东亚城市。与近视眼患病率的增加并行的是，远视的患病率有所下降。然而，远视具有明显的缺点，例如对用于远距离和近距离的眼镜的需要，以及闭角型青光眼、年龄相关性黄斑变性和糖尿病性视网膜病变的发病率增加。生长中的眼睛从婴儿阶段到成年阶段的正视化的过程(即，不戴眼镜并且没有眼内天然晶状体的调节作用情况下的清晰远景视觉)还不清楚。高轴向近视的发展可以被认为是不受控制的正视化过程，导致了眼球轴向伸长。与屈光力相关的过长的眼球，将位于远处的物体的图像聚焦在视网膜前方，使得作为视网膜的解剖-光学中心的黄斑不位于焦点中，因此接收到具有模糊边框的模糊图像。这同样适用于与屈光力相关的过短的远视眼球，并将位于远处的物体的图像聚焦在视网膜后面。出生时，眼睛的轴向长度约为15至17mm，并在成人时伸长至约23.6至24.0mm。由于大多数农业社会中的大多数受试者都是正视的，感应视网膜图像的清晰度的精细调整的反馈机构必须存在，其通过传递轴向长度太短或太长的信息与效应器部分连通，并且控制眼睛的生长，特别是在其中轴向长度上的生长。假设所述精细调整的反馈机构位于视网膜中，因为视网膜是眼睛中唯一的感光部分。由于作为光接收和光转导链中第一元素的视网膜光感受器是高度专业化的(在实验条件下，单个光感受器可以检测物理上最小的光能单位，即光子)，检测图像的雾度(散焦)的过程不可能主要位于光感受器内。下一组细胞是内核层中的水平细胞和无长突细胞。已经证明，它们与由光感受器获得的对比度信息和该信息的增强相关。水平细胞和无长突细胞在视网膜的外部和内部丛状层中形成密集的水平网络。因为对比度是检测图像雾度的重要部分，可能的是，与视网膜Müller细胞、双极细胞和视网膜的内核层中的其他细胞相关的水平/无长突细胞形成控制眼睛生长的反馈机制的主要感觉部分。如果图像的边界是清晰的，即来自两个相邻光感受器的图像是清晰的，那么该图像是清晰的，其中一个光感受器被物体的边界的入射光完全激活，并且另一个光感受器由于图像的清晰边界而在视网膜上是完全黑暗的。如果在图像边界处的光感受器的照明的减少以类似于斜的方式跨越几个相邻的光感受器，则视网膜上的图像是模糊的。水平/无长突细胞系统可以检测到这些差异(倾斜形状与边缘形状)。如果已经检测到物体的图像是模糊的(即，眼睛的光轴的长度与眼睛的光学系统的屈光力不一致)，下一步是区分眼球是否太短(即远视)或太长(即近视)。这可以通过眼睛内的光的色差来实现：与长波长(红色)射线相比，短波长(蓝色)射线在较大程度上被生理衍射，因此具有较短的光轴。如果现在将白色(即所有光谱颜色的混合)图像固定，则其图像将被投影到视网膜上。如果对蓝色敏感的光感受器传达的图像比对红色敏感的光感受器传达的图像更清晰，则轴向长度(光轴)太短；如果对红色敏感的光感受器传达的图像比蓝色敏感的光感受器传达的图像更清晰，则轴向长度(光轴)太长。因此，该系统可以区分是否必须增加或减少眼睛的轴向生长。正视化过程的效应器被假定为视网膜色素上皮(RPE)与它的底层布鲁赫膜(BM)。这与普遍认为作为眼睛外部的厚外套的巩膜是眼球轴向伸长的决定因素形成对比。在近视眼轴伸长的过程中，后巩膜显着地从正视眼的约1毫米变薄到高度近视眼的0.1毫米。鉴于后巩膜的明显变薄，通常认为巩膜是高近视中过度轴向伸长的主要效应器，并因此可能导致正视眼的正常轴向生长。然而，由于以下解剖学事实，这种假设是不太可能的。在这方面，图1和图2提供了眼睛的总体和微观解剖结构的概述。如果其是主要延伸并使眼睛更长的巩膜，巩膜与内层(特别是布鲁赫膜(BM))之间的距离应变大。巩膜和BM之间的空间填充有脉络膜。随着轴向近视增加，脉络膜显着变薄(从大约250pm到小于30pm)并且BM和巩膜之间的距离显著减小。这可能表明，在高轴向近视中，眼内部不会向外拉(通过延伸和伸长的巩膜)，而是通过内部过程向外推。此外，巩膜非常徐缓，并且仅包含少量神经和血管。似乎不太可能的是，精确调整的机制(例如其中轴向长度必须以小于0.1mm的精度来控制的眼睛正视化)取决于像巩膜那样的小组织结构。此外，入射光束必须聚焦在视网膜光感受器外段上，非常接近或在位于BM的内表面上的RPE中。然而，巩膜通过海绵状脉络膜与RPE层分离，海绵状脉络膜的厚度根据诸如白天和大概身体位置和脑脊液压力等因素而变化。这使得巩膜在正视化过程中不太可能是主效应器。鉴于这些发现，更有可能的是，RPE和BM形成正视化过程的效应器部分。BM由其内侧的RPE的基底膜、其外侧的绒毛膜毛细血管层的基底膜和在其中心由弹性层彼此分离的两个胶原层组成。与RPE一起，BM形成脉络膜和视网膜之间的边界，具有泄漏的脉络膜血管层和在其脉络膜侧上增加的渗透压并且具有视网膜血液屏障，并且其内侧大部分是无水肿的视网膜组织。BM的这种分水岭功能具有很高的临床重要性，因为BM-RPE复合物中的任何缺陷导致流体渗入视网膜组织内和视网膜功能的二次破坏。BM通过松散排列的海绵状脉络膜与巩膜分隔开，并且显示作为视神经头内部的生理开口。除了其屏障功能之外，BM具有生物力学性质，因为它是连续的内壳，该内壳从睫状体延伸出并且间接地从巩膜突延伸出作为其前锚定，锚定到作为后固定的视乳头周环。BM的生物力学性质尚未探究。以类似的方式，尚未检查在眼睛生长期间在BM中发生的主动变化。由于BM是RPE的基底膜，所以就像任何基底膜一样，RPE连续地生产BM材料。如果巩膜不能成为正视化过程的效应器部分，剩下的完成功能的唯一结构是RPE/BM复合物。脉络膜本身过于海绵状而无法施加压力，并且以类似的方式，视网膜过于海绵状且过于高度专门化而不能用于光接收、光转导、图像处理和最终将信息传输到视觉脑中心。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种能够以直接或间接方式降低受试者中的表皮生长因子受体(EGFR)信号和/或易受双调蛋白影响的另一种受体的信号的试剂，用于在所述受试者中近视的预防性或治疗性治疗中的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.16 EP 15000771.41.一种能够以直接或间接方式降低受试者中的表皮生长因子受体(EGFR)信号和/或易受双调蛋白影响的另一种受体的信号的试剂，用于在所述受试者中近视的预防性或治疗性治疗中的用途。2.根据权利要求1所述的用于用途的试剂，其中所述试剂选自由以下项组成的组：(a)针对所述受试者中的天然双调蛋白的分离的抗体、抗体片段或抗体模拟物；(b)针对所述受试者中的天然双调蛋白前体的分离的抗体、抗体片段或抗体模拟物；(c)在所述受试者中以阻断方式针对EGFR的分离的抗体、抗体片段或抗体模拟物；(d)在受试者中以阻断方式针对易受双调蛋白影响的另一种受体的分离的抗体、抗体片段或抗体模拟物；(e)EGFR抑制剂；和(f)能够降低受试者中双调蛋白的表达的小干扰RNA(siRNA)试剂。3.根据权利要求2所述的用于用途的试剂，其中所述抗体片段选自由Fab片段、F(ab’)2片段和Fab’片段组成的组。4.根据权利要求2或权利要求3所述的用于用途的试剂，其中所述抗体模拟物选自由单链可变区片段(scFv)、单域抗体、亲和体、affilin、affimer、affitin、anticalin、DARPin、单体和多肽配体组成的组。5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于用途的试剂，其中所述试剂经玻璃体内给药、角膜上给药、经角膜给药、经巩膜给药、经结膜给药、结膜下给药、眼内给药或全身给药。6.一种能够增加受试者中的表皮生长因子受体(EGFR)信号和/或易受双调蛋白影响的另一种受体的信号的试剂，用于在所述受试者中远视的预防性或治疗性治疗中的用途。7.根据权利要求6所述的用于用途的试剂，其中所述试剂选自由以下项组成的组：(a)分离的双调蛋白或其生物活性片段或衍生物；(b)分离的双调蛋白前体或其生物活性片段或衍生物；(c)在所述受试者中以激活方式针对表皮生长因子受体(EGFR)的分离的抗体、抗体片段或抗体模拟物；(d)在受试者中以激活方式针对易受双调蛋白...

【专利技术属性】
技术研发人员：舍凡里·博林达·约纳斯，拉胡尔·阿尔福·约纳斯，约斯特·B·约纳斯，桑豪米特拉·潘达约纳斯，
申请(专利权)人：舍凡里·博林达·约纳斯，拉胡尔·阿尔福·约纳斯，约斯特·B·约纳斯，桑豪米特拉·潘达约纳斯，
类型：发明
国别省市：德国,DE