用于治疗不育的组合物制造技术

包含FSH的制剂，例如包含重组FSH的制剂，用于治疗不育。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗不育的组合物本专利技术涉及用于治疗不育的组合物和药物产品。辅助生殖技术(assistedreproductivetechnology，ART)方法，如体外受精(invitrofertilisation，IVF)，是公知的。这些ART技术通常需要控制的卵巢刺激(controlledovarianstimulation，COS)的步骤，其中刺激一组卵泡至完全成熟。标准的COS方案包括施用促性腺激素，如单独的促卵泡激素(folliclestimulatinghormone，FSH)或与促黄体激素(促黄体激素，LH)活性组合，以刺激卵泡发育，通常在刺激之前和/或过程中伴有GnRH类似物给药，以防止不成熟的LH波动。通常用于COS的药物组合物包括重组促卵泡激素(rFSH)，尿液来源的FSH，重组FSH+LH制剂，尿液来源的尿促性素[人绝经促性腺激素(humanmenopausalgonadotrophin，hMG)]和高度纯化的人绝经促性腺激素(highlypurifiedhumanmenopausalgonadotrophin，HP-hMG)。IVF可能与卵巢过度刺激综合征(ovarianhyperstimulationsyndrome，OHSS)的危险相关，在严重病例中其可能是有生命危险的。如上文所示，标准的COS流程通常包括施用FSH。FSH的剂量通常取决于多种因素，包括年龄、任意之前对FSH刺激的反应、FSH的基础水平、囊状卵泡计数和最近的抗副中肾管激素(anti-Müllerianhormone，AMH)。临床医师将预测响应给定的剂量的卵巢多卵泡发育，以及循环17-β-雌二醇的升高。如果对给定剂量的响应(卵巢多卵泡发育，循环17-β-雌二醇的升高)是充分的或与预测的，这表示正常的卵巢功能，其也称为正常的卵巢储备。对FSH刺激响应不良的患者产生很少的卵泡，并且因此他们在刺激过程中的17-β-雌二醇水平缓慢升高并且达到相对低的水平。这些患者称为“低响应者”，并且任意认为他们具有减少的卵巢储备。相信低响应涉及一些因素，包括增长的年龄、盆腔粘连(pelvicadhesions)、卵巢疾病和免疫学因素。预测妇女对控制的卵巢刺激(COS)的响应潜力的能管理可能允许开发个性化的COS流程。例如，这可能降低预测对刺激具有过度响应的妇女中OHSS的风险，提高归类为差响应者的妇女的妊娠结果，和/或在特定患者中引起减少的FSH剂量(和对其的暴露)并且因此减少的治疗成本(并且增加的治疗安全性)。现在将血清抗副中肾管激素(AMH)浓度确定为卵巢储备的可靠标记。在COS过程中，降低的AMH水平与减少的对促性腺激素的卵巢响应相关。此外，高水平的AMH是过度卵巢响应的良好预测剂，和OHSS风险的指示剂。在正在进行ART的35岁以下的妇女中的初步研究中，利用CONSORT剂量给药算法(结合基础FSH，BMI，年龄和AFC)预测用于处在发展OHSS的风险中的妇女的COS的最佳FSH起始剂量(Olivennes等人，2009)。使剂量个性化确实导致充分的卵母细胞产量和良好的妊娠率。然而，由于不充分的响应，在低剂量组(75IUFSH)中存在高流产率，并且在显著比例的患者中确实发生OHSS。如上文所示，标准COS流程可能包括施用FSH。FSH是由前叶垂体腺天然分泌的，并且功能是支持卵泡发育和排卵。FSH包含92个氨基酸的α亚基(这也是糖蛋白激素LH和CG共有的)和FSH特有的111个氨基酸的β亚基，所述β亚基赋予该激素生物学特异性(Pierce和Parsons，1981)。每个亚基通过添加复杂的碳水化合物残基而进行翻译后修饰。两个亚基携带2个用于N-连接的聚糖连接的位点，α亚基在氨基酸52和78，β亚基在氨基酸残基7和24(Rathnam和Saxena，1975，Saxena和Rathnam，1976)。因此，FSH约有30质量％被糖基化(Dias和VanRoey.2001.Fox等人2001)。从绝经后人尿中纯化的FSH已经在不育症治疗中使用了多年；在天然生殖中促进排卵，并且提供用于辅助生殖技术非卵母细胞。目前核准用于卵巢刺激的重组FSH(rFSH)产品，诸如促卵泡激素α(GONAL-F，MerckSerono/EMDSerono)和促卵泡激素β(PUREGON/FOLLISTIM，MSD/Schering-Plough)，是来源于中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系。当前，还没有来源于人细胞系的rFSH产品可以商购得到。存在大量与FSH制备相关的异质性，其涉及存在的多种异构体的数量之间的差异。个体FSH异构体表现出相同的氨基酸序列，但是在它们进行翻译后修饰的程度上不同；具体的异构体由碳水化合物分支结构的异质性和唾液酸(末端糖)掺入的不同量来表征，二者似乎影响具体的异构体的生物活性。天然FSH的糖基化是高度复杂的。天然来源的垂体FSH中的聚糖可能包含宽泛的结构，其可能包括单-、二-、三-和四-触角聚糖的组合(Pierce和Parsons，1981.Ryan等人，1987.Baenziger和Green，1988)。所述聚糖可能携带进一步的修饰：核心岩藻糖基化，平分型葡糖胺，以乙酰乳糖胺延伸的链，部分或完全的唾液酸化，具有α2，3和α2，6连接的唾液酸化，和置换半乳糖的硫酸化半乳糖胺(Dalpathado等人，2006)。此外，在单个糖基化位点处聚糖结构的分布存在差异。在来源于给体血清和来源于绝经后妇女的尿液的FSH中已经发现了相当的聚糖复杂性水平(Wide等人，2007)。重组FSH产物的糖基化反映在宿主细胞系中存在的糖基转移酶的范围。商购的rFSH产品来源于工程改造的中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)。CHO细胞来源的rFSH中聚糖修饰的范围比在天然产品中发现的那些聚糖修饰的范围更加有限。CHO细胞来源的rFSH中减少的聚糖异质性的实例包括缺少平分型葡糖胺和减少含量的核心岩藻糖基化和乙酰乳糖胺延伸(Hard等人，1990)。另外，CHO细胞仅能够利用α2，3连接添加唾液酸(Kagawa等人，1988，Takeuchi等人，1988，Svensson等人，1990)；CHO细胞来源的rFSH仅包含α2，3-连接的唾液酸，不包含α2，6-连接的唾液酸。因此，CHO细胞来源的FSH与天然产生的FSH(例如人垂体/血清/尿液FSH)不同，天然产生的FSH包含具有α2，3和α2，6-连接的唾液酸的混合物的聚糖(前者占多数)。因此，利用CHO系统表达的重组蛋白在它们的末端唾液酸连接形式上与它们的天然对应体不同。这是在生产用于药物应用的生物制品中重要的考虑，原因在于碳水化合物结构部分可能有助于分子的药理学属性。本申请人已经开发了人源的重组FSH，其是国际专利申请号PCT/GB2009/000978(公布为WO2009/127826A)的主题。通过改造人细胞系，使其表达rFSH和α2，3唾液酸转移酶，而制备具有α2，3和α2，6-连接的唾液酸二者的混合物的重组FSH。表达的产物是高度酸性的，并且携带α2，3-和α2，6-连接的唾液酸二者的混合物；后者由内源性唾液酸转移酶活性提供。发现唾液酸连接的形式，α2，3-或α2，6-，可能对FSH的生物学清本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其应用于不育的治疗，所述组合物包含9‑24μg促卵泡激素(FSH)，其中所述组合物用于施用给鉴定在FSH受体的位置680具有变体Ser/Ser的患者。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.17 EP 15164043.01.一种组合物，其应用于不育的治疗，所述组合物包含9-24μg促卵泡激素(FSH)，其中所述组合物用于施用给鉴定在FSH受体的位置680具有变体Ser/Ser的患者。2.根据权利要求1的应用的组合物，其中所述组合物用于每日施用。3.根据权利要求1或权利要求2的应用的组合物，其中所述组合物用于施用给鉴定在FSH受体的位置680具有变体Ser/Ser并且鉴定具有＜15pmol/L的血清AMH水平的患者。4.根据前述权利要求中任一项的应用的组合物，其中所述组合物用于施用给鉴定在FSH受体的位置680具有变体Ser/Ser并且鉴定具有0.05pmol/L至14.9pmol/L的血清AMH水平的患者。5.根据前述权利要求中任一项的应用的组合物，其中所述不育的治疗包括鉴定在所述患者FSH受体的位置680处的变体的步骤；和向(鉴定)在FSH受体的位置680具有变体Ser/Ser的患者施用FSH的步骤。6.根据前述权利要求中任一项的应用的组合物，其中所述不育的治疗包括鉴定所述患者的血清AMH水平的步骤，和向(鉴定)具有＜15pmol/L的血清AMH水平的患者施用FSH的步骤。7.一种包含促卵泡激素(FSH)的组合物，其应用于具有＜15pmol/L的血清AMH水平并且在FSH受体的位置680处具有变体Ser/Ser的患者的不育的治疗，其中所述组合物以9-24μg重组FSH/天的剂量或与其等价的剂量施用；并且其中所述不育的治疗包括鉴定所述患者的血清AMH水平的步骤；鉴定所述患者FSH受体的位置680处的变体的步骤；和向具有＜15pmol/L的血清AMH水平和FSH受体的位置680处的变体Ser/Ser的患者施用所述组合物的步骤。8.根据权利要求7的应用的组合物，其应用于治疗具有＜15pmol/L的血清AMH水平且在FSH受体的位置680处具有变体Ser/ser的患者中的不育。9.根据前述权利要求中任一项的应用的组合物，其包含＞12至24μgFSH。10.根据前述权利要求中任一项的应用的组合物，其中所述组合物用于在治疗第一天开始施用FSH，并且持续六至十六天...

【专利技术属性】
技术研发人员：雅安·卡洛斯·阿尔塞赛斯，莉丝贝特·黑尔姆加德，比亚克·米尔内尔·克莱因，
申请(专利权)人：辉凌公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL