靶向CNS 障碍的组合物和方法技术

本文公开了式(I)的神经活性类固醇，或其药学上可接受的盐；其中(II)、A、R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向CNS障碍的组合物和方法相关申请本申请要求2014年10月16日提交的美国临时申请No.62/064,961的优先权，其整个内容在此引入作为参考。
技术介绍
脑兴奋性(excitability)被定义为动物的唤醒水平，是范围从昏迷到惊厥的连续体，并通过各种神经递质调节。通常，神经递质负责调节离子跨越神经元膜的传导性。在静止时，神经元膜具有约-70mV的电位(或膜电压)，细胞内部相对于细胞外部是负的。电位(电压)是跨越神经元半透膜的离子(K+、Na+、Cl-、有机阴离子)平衡的结果。神经递质存储在突触前囊泡中，并且在神经元动作电位的影响下释放。当释放到突触间隙中时，兴奋性化学递质(例如，乙酰胆碱)将导致膜去极化，例如，电位从-70mV到-50mV的变化。该作用通过突触后的烟碱受体介导，所述突触后的烟碱受体由乙酰胆碱刺激以增加Na+离子的膜渗透性。降低的膜电位以突触后动作电位的形式刺激神经元兴奋性。在γ-氨基丁酸GABA受体复合物(GRC)的情况下，对脑兴奋性的作用通过GABA神经递质介导。GABA对总的脑兴奋性具有深度的影响，这是因为脑中的高达40％的神经元利用GABA作为神经递质。GA本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.16 US 62/064,9611.式(I)的化合物:或其药学上可接受的盐；其中：环A为碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；R1为氢、C1-5卤代烷基(例如，C1-3卤代烷基)、C1-5烷基(例如，C1-3烷基)、C2-6烯基、或C3-6碳环基；R2a和R2b各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、或–ORA2，其中RA2为氢或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或C3-6碳环基；R3a为氢或–ORA3，其中RA3为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或C3-6碳环基，且R3b为氢；或R3a和R3b连接以形成氧代(＝O)基团；R4a为氢、C1-6烷基、或–ORA4，其中RA4为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或C3-6碳环基，且R4b为氢或C1-6烷基；或R4a和R4b连接以形成氧代(＝O)基团；或R4a和R4b与它们连接的碳原子一起形成环(例如，3-6-元环(例如，碳环基或杂环基环)；R5不存在或为氢；R7a和R7b各自独立地为氢或卤素；表示单键或双键，其中当之一为双键，则另一为单键；且当之一为双键，则R5不存在。2.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(I-a)的化合物:或其药学上可接受的盐；其中：R6为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、C1-6卤代烷基、卤素、氰基、硝基、ORA6、C(＝O)RA6、C(＝O)ORA6、SRB6、S(＝O)RB6、S(＝O)2RB6、N(RC6)(RD6)、C(＝O)N(RC6)(RD6)、N(RC6)C(＝O)RA6；且n为0、1、2或3；其中RA6为氢或C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、或C1-6卤代烷基；RB6为C1-6烷基或C3-6碳环基；且RC6和RD6各自独立地为氢、C1-6烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，或RC6和RD6与它们连接的氮原子一起形成环(例如，3-6-元环(例如，碳环基或杂环基环))。3.上述权利要求任一项的化合物，其中A为碳连接的(例如，通过碳原子连接)5或6-元杂芳基，或6-元芳基。4.权利要求3所述的化合物，其中A为：其中：X为–O-、-S-、或-N(RN)-，其中RN独立地为氢、C1-6烷基、-C(＝O)RGA、-C(＝O)ORGA、-C(＝O)N(RGA)2、-S(＝O)2RGA、-S(＝O)2ORGA、-S(＝O)2N(RGA)2、或氮保护基；R6a、R6b、R6c、R6d和R6e的每种情况独立地为氢、卤素、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(＝O)RGA、-C(＝O)ORGA、-OC(＝O)RGA、-OC(＝O)ORGA、-C(＝O)N(RGA)2、-N(RGA)C(＝O)RGA、-OC(＝O)N(RGA)2、-N(RGA)C(＝O)ORGA、-N(RGA)C(＝O)N(RGA)2、-S(＝O)2RGA、-S(＝O)2ORGA、-OS(＝O)2RGA、-S(＝O)2N(RGA)2、-N(RGA)S(＝O)2RGA、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、或3至6-元杂环基；或R6a、R6b、R6c、R6d和R6e中两个与它们连接的原子一起形成杂环基、芳基或杂芳基环；且RGA的每种情况独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、3至6-元杂环基、芳基、杂芳基、连接至氧时的氧保护基、连接至氮时的氮保护基，或两个RGA基团与介于它们之间的原子一起形成杂环基或杂芳基环。5.权利要求4所述的化合物，其中R6a、R6b、R6c、R6d和R6e至少之一为氢。6.权利要求4所述的化合物，其中R6a、R6b、R6c、R6d和R6e至少之一为C1-2烷基、-CO2RGA、-C(＝O)RGA、-CN、-NO2、或卤素，其中RGA为C1-2烷基。7.权利要求5所述的化合物，其中R6a、R6b、R6c、R6d和R6e至少之一为–CH3。8.权利要求4所述的化合物，其中R6a、R6b、R6c、R6d和R6e为氢。9.权利要求4所述的化合物，其中A为包含至少一个氮原子的环。10.上述权利要求任一项的化合物，其中所述化合物具有式(II-b):其中：环E为杂环基或杂芳基。11.权利要求10所述的化合物，其中E为包含至少一个氮原子的环。12.权利要求11所述的化合物，其中E选自:13.上述权利要求任一项的化合物，其中A为：14.权利要求10-12任一项的化合物，其中E为包含至少两个氮原子的环。15.权利要求14所述的化合物，其中E为包含至少两个氮原子的环且R2、R3a、R4a或R4b至少之一不为氢。16.权利要求10-15任一项的化合物，其中E为包含至少三个氮原子的环。17.权利要求10-16任一项的化合物，其中E为包含四个氮原子的环。18.权利要求17所述的化合物，其中R2、R3a、R4a或R4b至少之一不为氢。19.权利要求10-18任一项的化合物，其中E为包含2、3或4个氮原子的环。20.权利要求10-19任一项的化合物，其中E为选自以下的环：吡唑、三唑、四唑、吲唑、苯并三唑、三唑并吡啶、三唑并吡嗪、吡唑并吡嗪、或吗啉。21.权利要求1-2任一项的化合物，其中A为6-元杂环基环(例如，包含至少两个杂原子的6-元杂环基环)。22.权利要求1-2任一项的化合物，其中A为5-6-元杂环基环，且n为1或2。23.权利要求10所述的化合物，其中E为吗啉且n为1或2。24.上述权利要求任一项的化合物，其中A为芳基环。25.上述权利要求任一项的化合物，其中A为苯基且n为1或2。26.上述权利要求任一项的化合物，其中R1为氢、取代的C1-3烷基、或未取代的C1-3烷基。27.上述权利要求任一项的化合物，其中R1为氢、甲基或甲氧基甲基。28.权利要求27所述的化合物，其中R1为甲基。29.上述权利要求任一项的化合物，其中R2为氢、–ORA2，其中RA2为氢、或取代或未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)。30.上述权利要求任一项的化合物，其中R3a为–ORA3，其中RA3为氢、或取代或未取代的C1-6烷基(例如，甲基)。31.权利要求1所述的化合物，其中R3a和R3a连接以形成氧代(＝O)基团。32.上述权利要求任一项的化合物，其中R4a为氢、取代的C1-6烷基、或未取代的C1-6烷基(例如，甲基)。33.上述权利要求任一项的化合物，其中R4b为氢、或取代的C1-6烷基、或未取代的C1-6烷基(例如，甲基)。34.权利要求1所述的化合物，其中R4a为氢，且R4b为取代的C1-6烷基或未取代的C1-6烷基(例如，甲基)。35.上述权利要求任一项的化合物，其中R4a和R4a各自独立地为未取代的C1-6烷基(例如，甲基)。36.上述权利要求任一项的化合物，其中R4a和R4a各自独立地为氢。37.上述权利要求任一项的化合物，其中R5为氢。38.上述权利要求任一项的化合物，其中n为0。39.上述权利要求任一项的化合物，其中n为1且R6为取代或未取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素(例如，-F、-Br、-Cl)、氰基、–ORA6、-C(＝O)ORA6、-SRB6、-S(＝O)RB6、或S(＝O)2RB6，其中RA6为氢或取代或未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)、C1-6卤代烷基(例如，-CF3)，且RB6为取代或未取代的C1-6烷基。40.上述权利要求任一项的化合物，其中n为1且R6为卤素(例如，-F、-Br、-Cl)或氰基。41.上述权利要求任一项的化合物，其中n为1且R6为取代或未取代的C1-6烷基(例如，甲基)。42.上述权利要求任一项的化合物，其中n为1且R6为C1-6卤代烷基、–ORA6、或-C(＝O)ORA6，其中RA6为氢或取代或未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，C1-6卤代烷基(例如，-CF3)。43.上述权利要求任一项的化合物，其中n为1且R6为SRB6、-S(＝O)RB6、或S(＝O)2RB6，其中RB6为取代或未取代的C1-6烷基(例如，甲基)。44.上述权利要求任一项的化合物，其中n为2且R6独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素(例如，-F、-Br、-Cl)、氰基、–ORA6、-C(＝O)ORA6、-SRB6、-S(＝O)RB6、或S(＝O)2RB6，其中RA6为氢或取代或未取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)、C1-6卤代烷基(例如，-CF3)，且RB6为取代或未取代的C1-6烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：G马丁内斯博泰拉，FG萨利图罗，AJ罗比肖，BL哈里森，
申请(专利权)人：萨奇治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US