一种水溶性磷酸替米考星及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种水溶性磷酸替米考星及其制备方法与应用，制备时，将含磷酸根的物质加入到水中溶解，加热到50～70℃，再加入替米考星，溶解，随后用碱性物质调节pH值为5.0～8.0，保温15min～30min，再加入固体吸附剂，搅拌后经过滤、浓缩、干燥，即可；制得的水溶性磷酸替米考星用于防治动物种畜以及宠物的呼吸道感染。与现有技术相比，本发明专利技术在制备过程中以水为溶媒，避免使用DMF、甲苯、二氯甲烷等有机溶媒对环境造成污染，制得的水溶性磷酸替米考星制成制剂适口性好，不影响动物采食，用于动物疾病的防控，产品质量均一性和稳定性好，具有很好的应用前景。

Water soluble phosphorus phosphate star and its preparation method and Application

The invention relates to a water-soluble tilmicosin phosphate and preparation method and application thereof, preparation, adding phosphoric substances dissolved into the water, heated to 50 to 70 DEG C, then adding tilmicosin, dissolved, followed by alkaline substances to adjust the pH value of 5 ~ 8, insulation 15min ~ 30min, adding solid adsorbent, stirring after filtration, concentration and drying; preparation of water-soluble tilmicosin phosphate for the prevention and treatment of respiratory tract infection and pet animal breeding. Compared with the prior art, the invention in the preparation process to avoid the use of water as solvent, DMF, toluene, dichloromethane and other organic solvents, resulting in environmental pollution, preparation of water-soluble phosphate tilmicosin preparation made of good palatability, does not affect the animal feed, for the prevention and control of animal diseases, uniform product quality and good stability, has good application prospects.

【技术实现步骤摘要】
一种水溶性磷酸替米考星及其制备方法与应用
本专利技术属于兽药制剂领域，涉及一种水溶性磷酸替米考星及其制备方法与应用。
技术介绍
替米考星(Tilmicosin)是一种半合成大环类脂类畜禽专用抗生素，具有很强的抗菌活性，抗菌谱广，对所有的革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体、支原体等均有抑制作用，尤其对胸膜肺炎放线杆菌、巴斯德氏菌、金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、化脓棒状杆菌及畜禽支原体的活性比泰乐菌素更强。其抗菌机理是与细菌核糖体50S亚基可逆性结合，阻断转肽作用和mRNA位移而抑制细菌蛋白质合成，从而抑制细菌的繁殖。敏感的革兰氏阳性菌有金黄色葡萄球菌(包括耐青霉素金黄色葡萄球菌)，肺炎球菌，链球菌，炭疽杆菌，猪丹毒杆菌，李斯特菌，腐败梭菌，气肿疽梭菌等。敏感的革兰氏阴性菌有嗜血杆菌，脑膜炎双球菌，巴氏杆菌等，95％的溶血性巴氏杆菌株对替米考星敏感。替米考星内服和皮下注射吸收快，但不完全，表观分布容积大，肺组织中的药物浓度高，具有良好的组织穿透力，能迅速而完全地从血液进入乳房，乳中药物浓度较高，维持时间长，乳中半衰期长达1～2天。替米考星主要用于防治由胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌、支原体等感染引起的家畜肺炎，禽支原体病及泌乳动物的乳腺炎。当前，替米考星成了养殖企业最主要的呼吸道疾病防控药物之一。但是，替米考星制剂在生产和使用中存在以下一些缺陷：一是替米考星具有特殊的苦味，影响猪采食，部分个体甚至拒食拌有替米考星的饲料；二是替米考星具有特殊的刺激性，生产操作时易引起操作者呼吸道不适，甚至出现鼻炎、咽喉炎、全身过敏等严重症状；三是替米考星不溶于水，不方便厌食病畜饮水给药(许多病畜发病期间厌食，采食量下降，可通过饮水给药)。申请号为201510733359.4的中国专利公开了一种磷酸替米考星可溶性粉制剂及其制备方法，可溶性粉的组分包括磷酸替米考星、甜味剂、粘合剂、水溶性稀释剂，其含量以重量份计，分别为：磷酸替米考星5～30份，甜味剂2～30份，粘合剂2～20份，水溶性稀释剂20～91份。上述专利提供的磷酸替米考星可溶性粉制剂，存在混合不均匀或溶解不完全的风险。本专利技术中，磷酸替米考星制剂在制备过程中，先将所有原料溶解，再将溶液喷雾干燥或者减压干燥，此工艺具有以下优势：一是保证制剂中各组分混合均匀，二是保证制剂能够充分溶解。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种水溶性好，适合做成制成多种水溶性制剂，使用安全，无副作用的水溶性磷酸替米考星及其制备方法与应用。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：一种水溶性磷酸替米考星的制备方法，该方法是将含磷酸根物质加入到水中溶解，加热到50～70℃，再加入替米考星，溶解，随后用碱性物质调节pH值为5.0～8.0，保温15min～30min，再加入固体吸附剂，搅拌后经过滤、浓缩、干燥，即制得所述的水溶性磷酸替米考星。所述的替米考星与水的质量比为1:1-5。所述的替米考星与含磷酸根物质的摩尔比为1:1-5。采用摩尔比为1:1-5能保证替米考星与磷酸根充分结合成盐。比例太大，替米考星不能完全成盐，影响溶解度；比例太小，则含磷酸根物质以及后期调pH值用碱性物质用量偏大，造成浪费。所述的含磷酸根物质包括磷酸二氢盐、磷酸、五氧化二磷、聚磷酸或偏磷酸中的一种或几种。所述的碱性物质包括乙醇胺溶液、氨水溶液、NaOH溶液、NaHCO3溶液、Na2CO3溶液、K2HPO4溶液、Na2HPO4溶液或NaH2PO4溶液中的一种或多种。所述的固体吸附剂包括活性炭、蒙脱石或白陶土中的一种或几种。所述的干燥包括减压干燥或喷雾干燥中的一种。采用上述方法制备而成的水溶性磷酸替米考星。所述的水溶性磷酸替米考星在水中溶解后的质量体积浓度≥1g/L。水溶性磷酸替米考星的应用，所述的水溶性磷酸替米考星用于防治动物种畜、幼畜以及宠物的呼吸道感染。在实际制备过程中，在经浓缩后，可添加适宜辅料后，用水配制成不同质量体积比浓度的溶液。也可溶解适宜的填充剂后经过减压干燥或喷雾干燥配制成不同质量比浓度的可溶性粉剂，填充剂为十二烷基硫酸钠、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、可溶性淀粉中的一种或几种。也可溶解适宜的填充剂后经过喷雾干燥配制成不同质量比浓度的可溶性颗粒，填充剂为十二烷基硫酸钠、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、可溶性淀粉中的一种或几种。也可喷雾分散在填充剂上，经过沸腾干燥配制成不同质量比浓度的预混剂，填充剂为玉米芯粉、脱脂米糠、麸皮、轻质碳酸钙、淀粉中的一种或几种。本专利技术制得的水溶性磷酸替米考星做成制剂，适口性好，不影响动物采食。替米考星难溶于水，与磷酸根成盐后的磷酸替米考星，在水中溶解性好，且溶液pH值范围为5.0～8.0。本专利技术中，磷酸根摩尔量大于替米考星摩尔量，且调节溶液体系pH值在5.0～8.0之间，保证替米考星充分与磷酸根反应成盐。反应结束后加入固体吸附剂，将溶液中不溶性微粒吸附沉淀，减少所配制磷酸替米考星中不溶性成分，保证其在水中溶解性。与现有技术相比，本专利技术磷酸替米考星浓缩液与载体混合，通过适当的工艺制成口服溶液剂、可溶性粉剂、可溶性颗粒剂以及预混剂等剂型制剂，用于动物疾病的防控，所制成制剂适口性好，不影响动物采食，具有以下特点：1)所提供磷酸替米考星在水中溶解性好，适合制成多种水溶性制剂，可饮水给药，还可以混饲给药，增加给药途径，方便临床用药；2)在制备过程中，使用水为溶媒，避免DMF、甲苯、二氯甲烷等有机溶媒的使用，降低了对环境的污染；3)所提供磷酸替米考星，相对替米考星，其苦味和刺激性有很大改善，方便制剂生产和临床使用；4)制剂生产过程中所使用的喷洒分散再沸腾干燥，溶解分散再喷雾干燥或减压干燥等工艺，比搅拌混合效率更高，产品质量更均一，且生产过程在密闭容器内，不会扬尘污染环境；5)工艺步骤简单，成本低廉，有效解决了替米考星不溶于水的难题，增加了替米考星的给药途径，方便临床用药，具有很好的应用前景。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。实施例1取100g五氧化二磷缓慢加入到1000g水中，搅拌使完全溶解，加热到50℃，再加入1000g替米考星粗粉(购自宁夏泰瑞制药股份有限公司)使溶解，用1mol/LNaOH溶液调pH值为5.0～8.0，保温20min，加入5g活性炭搅拌5min，0.22微米滤柱过滤，向滤液中加入4000g无水葡萄糖，搅拌使完全溶解，混合溶液经过60℃喷雾干燥得磷酸替米考星可溶性粉，备用。用所制成可溶性粉剂进行临床试验：在井冈山市一猪场选择15kg左右体重的保育猪共60头，随机分为三组——空白组、低剂量试验组和高剂量试验组，每组20头，验证上述磷酸替米考星可溶性粉对呼吸道疾病防控效果。三组均采用相同方式饲养，空白组饮水中不添加任何药物，低剂量组在饮水中按0.1％的质量比添加上述磷酸替米考星可溶性粉并自由饮用，高剂量组在饮水中按0.2％的质量比添加上述磷酸替米考星可溶性粉并自由饮用。试验周期为15天，集中喂药5天，每天对试验动物进行仔细检查并记录，出现咳、喘、呼吸急促等症状即退出试验并隔离治疗。试验结果如表1所示。表1试验结果分组试验头数发病头数发病率空白组201155.00％低剂量组20525.00％高剂量组2015.00％结论：1、空白组本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水溶性磷酸替米考星的制备方法，其特征在于，该方法是将含磷酸根物质加入到水中溶解，加热到50～70℃，再加入替米考星，溶解，随后用碱性物质调节pH值为5.0～8.0，保温15min～30min，再加入固体吸附剂，搅拌后经过滤、浓缩、干燥，即制得所述的水溶性磷酸替米考星。

【技术特征摘要】
1.一种水溶性磷酸替米考星的制备方法，其特征在于，该方法是将含磷酸根物质加入到水中溶解，加热到50～70℃，再加入替米考星，溶解，随后用碱性物质调节pH值为5.0～8.0，保温15min～30min，再加入固体吸附剂，搅拌后经过滤、浓缩、干燥，即制得所述的水溶性磷酸替米考星。2.根据权利要求1所述的一种水溶性磷酸替米考星的制备方法，其特征在于，所述的替米考星与水的质量比为1:1-5。3.根据权利要求1所述的一种水溶性磷酸替米考星的制备方法，其特征在于，所述的替米考星与含磷酸根物质的摩尔比为1:1-5。4.根据权利要求3所述的一种水溶性磷酸替米考星的制备方法，其特征在于，所述的含磷酸根物质包括磷酸二氢盐、磷酸、五氧化二磷、聚磷酸或偏磷酸中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的一种水溶性磷酸替米考星的制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：王庆福，戴多亮，肖丽萍，樊倩，吴有林，梁世仁，
申请(专利权)人：江西傲新生物科技有限公司，福建傲农生物科技集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江西,36