一种连续化生产二羟基乙酸L-薄荷醇酯的方法技术

本发明专利技术提供了一种连续化生产二羟基乙酸L‑薄荷醇酯的方法，包括步骤：(1)在惰性溶剂中，催化剂存在下，将薄荷醇和乙醛酸反应，得到酯化液；(2)混合所述酯化液与亚硫酸氢钠，进行加成反应，得到加成反应液；(3)混合所述加成反应液与甲醛，进行还原反应，制得式MGH化合物。本发明专利技术的方法可以实现连续化生产，有效控制副反应，提高反应选择性和原料利用率，减少废水处理量，提高设备的单位体积产能，适合工业化大生产。

A method for continuous production of two hydroxy acetic acid L- menthol ester

The present invention provides a method for continuous production of two glycolic acid L menthol ester comprising the steps of: (1) in an inert solvent in the presence of catalyst, the reaction of menthol and glyoxylic acid, esterification liquid; (2) mixing the esterifying liquid and Sodium Bisulfite, were added to the reaction by addition a reaction solution; (3) mixing the addition reaction with formaldehyde solution, reduction reaction, preparation of compounds of formula MGH. The method can realize continuous production, effectively control side reaction, increase reaction selectivity and utilization ratio of raw materials, reduce waste water treatment capacity, improve unit volume productivity of equipment, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种连续化生产二羟基乙酸L-薄荷醇酯的方法
本专利技术属于药物生产领域，具体地，本专利技术涉及一种生产拉米夫定中间体二羟基乙酸L-薄荷醇酯的方法。
技术介绍
拉米夫定英文名为Lamivudine，商品名为贺普丁，化学名称为(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮，其结构式如下：拉米夫定是葛兰素公司开发的核苷类抗病毒药，对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用，同时使血清转氨酶降至正常，长期使用可显著改善肝脏坏死炎症性改变，并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。公开号为WO9529174的专利文件公开了以下合成路线：从上述路线中可以看出式MGH化合物，即二羟基乙酸L-薄荷醇酯是制备拉米夫定的重要中间体原料。因此，本领域迫切需要研发一种高转化率、高收率、能够快速地制备二羟基乙酸L-薄荷醇酯的工艺，同时适合工业化大规模生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种二羟基乙酸L-薄荷醇酯的连续化生产工艺，该方法成本低、能耗低、转化率高，能够满足工业化大规模生产的需求。本专利技术第一方面，提供一种生产式MGH化合物的方法，所述方法包括步骤：(1)在惰性溶剂中，催化剂存在下，将薄荷醇和乙醛酸进行酯化反应，得到酯化液；(2)混合所述酯化液与亚硫酸氢钠，进行加成反应，得到加成反应液；(3)混合所述加成反应液与甲醛，进行还原反应，制得式MGH化合物。在另一优选例中，所述步骤(1)酯化反应采用单釜连续化工艺。在另一优选例中，所述步骤(2)加成反应采用三釜串联连续化工艺。在另一优选例中，所述步骤(3)还原反应采用三釜串联连续化工艺。在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述惰性溶剂选自下组：环己烷、己烷、甲苯、或其组合。在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述催化剂为硫酸。在另一优选例中，所述步骤(2)之前，还包括步骤(2-1)：用pH调节剂调节所述酯化液至pH为4.0-6.0(较佳地为4.8-5.1)。在另一优选例中，所述步骤(2-1)中，所述pH调节剂选自下组：碳酸钠、碳酸氢钠、氨水、氢氧化钠、或其组合。在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述酯化反应在全混流反应器中进行。在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述加成反应在三釜串联的全混流反应器中进行。在另一优选例中，所述步骤(1)中，薄荷醇与乙醛酸的摩尔比为1-5：1，较佳为1.5-4.5：1，更佳地为1.8-4:1。在另一优选例中，所述步骤(1)中，反应温度为70-100℃，较佳地为75-95℃，更佳地为80-90℃。在另一优选例中，所述步骤(1)中，反应时间为0.1-10h，更佳地为2-8h，较佳地为3-7h。在另一优选例中，所述步骤(1)中，乙醛酸溶液的浓度为40-50wt％。在另一优选例中，所述步骤(1)之前，还包括步骤：(1-1)将乙醛酸和硫酸配置成混酸；和(1-2)将所述混酸与薄荷醇溶液同时进入反应釜。在另一优选例中，所述步骤(1-2)中，所述薄荷醇溶液为薄荷醇的环己烷溶液，并且，薄荷醇的浓度为28-45wt％。在另一优选例中，所述步骤(1-1)和(1-2)中，所述(a)硫酸与(b)薄荷醇和乙醛酸的重量比(a)：(b)为0.1-0.4。在另一优选例中，所述步骤(1-1)中，所述硫酸与乙醛酸的摩尔比为1:80-1:40。在另一优选例中，所述步骤(2)中，亚硫酸氢钠水溶液浓度为10-15wt％。在另一优选例中，所述步骤(2)中，亚硫酸氢钠与所述步骤(1)中得到的酯化液的摩尔比为1-1.5:1。在另一优选例中，所述步骤(2)三釜串联连续化工艺中，一级、二级、三级釜停留时间各自独立地为0.1-5h，更佳地为1-4h，较佳地为2-3h。在另一优选例中，所述步骤(3)之前，还包括步骤(3-1)：用pH调节剂调节所述加成反应液的pH至6.0-8.0(较佳地6.8-7.5)。在另一优选例中，所述步骤(3)三釜串联连续化工艺中，一级釜停留时间为0.1h-4h，较佳地为0.1-3.5h，更佳地为10min-2h。在另一优选例中，所述步骤(3)三釜串联连续化工艺中，二级、三级釜的停留时间各自独立地为0.1-5h，更佳地为1-4h，较佳地为2-3h。在另一优选例中，所述步骤(3)中，加成反应温度为40-60℃，较佳地为45-55℃。在另一优选例中，所述步骤(3)后，还包括分离纯化步骤。在另一优选例中，所述步骤(3)中的分离纯化步骤为重结晶步骤，所述重结晶溶剂选自下组：甲苯、乙酸乙酯、环己烷、石油醚、己烷、二氯甲烷、或其组合，较佳地为环己烷。附图说明图1显示了本专利技术的酯化反应流程。图2显示了本专利技术的加成反应流程。图3显示了本专利技术的甲醛水解水析反应流程。本专利技术的主要优点包括：(1)本专利技术方法采用了连续化工艺生产，属于稳态反应过程，可有效控制副反应，副产物低，主产物选择性高，反应收率高；(2)本专利技术方法设备利用率高；(3)本专利技术方法实现了自动化生产，大幅提高了设备的单位体积产能，减少了设备数量、生产区域建设，降低了设备投资，提高了人员利用率。应理解，在本专利技术范围内，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式本专利技术人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现了一种制备二羟基乙酸L-薄荷醇酯的连续化反应工艺。在此基础上完成了本专利技术。术语说明除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。式MGH化合物本专利技术的式MGH化合物即二羟基乙酸L-薄荷醇酯目前工业化生产二羟基乙酸L-薄荷醇酯大多以间歇法为主，间歇法主要有以下缺点：(1)在酯化反应阶段，为了保证乙醛酸的高转化率，容易产生两种副产物：半缩醛副产物1和缩醛副产物2，结构式分别如下所示。半缩醛副产物的含量高达10％，缩醛副产物高达26％。而副产物1和2的产率下降，乙醛酸的转化率也会随之下降；(2)在与亚硫酸氢钠发生加成反应，形成α-羟基磺酸钠盐的阶段，需要长时间搅拌(≥24h)，反应时间过长，生产能耗高。下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。实施例1向带有搅拌与加热装置的10L酯化反应釜中，依次加入32％的薄荷醇环己烷溶液7.5kg、50％的乙醛酸溶液0.9kg、浓硫酸12.0g，搅拌下升温至回流，并保温反应4小时。将上述薄荷醇环己烷溶液以30.0mL/min、乙醛酸与浓硫酸的混合液以3.8mL/min的流速通过蠕动泵连续输送至连续酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生产式MGH化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

【技术特征摘要】
1.一种生产式MGH化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：(1)在惰性溶剂中，催化剂存在下，将薄荷醇和乙醛酸进行酯化反应，得到酯化液；(2)混合所述酯化液与亚硫酸氢钠，进行加成反应，得到加成反应液；(3)混合所述加成反应液与甲醛，进行还原反应，制得式MGH化合物。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)酯化反应采用单釜连续化工艺。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)加成反应采用三釜串联连续化工艺。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)还原反应采用三釜串联连续化工艺。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述酯化反应在全混流反应器中进行。6.如权利要求1所述的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：李竟鹏，杨小利，杜启通，
申请(专利权)人：江苏普信制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32