利塞膦酸钠的用途及粉雾剂和制备方法技术

本发明专利技术提供吸入给药的利塞膦酸钠的新用途,新的给药方式和新剂型。所述的吸入给药的利塞膦酸钠，包括粉雾剂和雾化液滴等二种方式，其特征在于粒度≤7μm，可以包含或不包含辅料。本发明专利技术的吸入给药的利塞膦酸钠，能够直接在呼吸道发挥促气道舒张、抗炎和病理改善作用，可用于治疗慢性阻塞性肺疾病和/或哮喘的用途，能够显著改善慢性阻塞性肺疾病小鼠的肺功能，降低其气道阻力约60％，增强其肺动态顺应性约45％。

Use and powder spray and preparation method of risedronate sodium

The present invention provides a new application for inhalation of risedronate medicine, new drug delivery methods and new dosage forms. The inhalation of risedronate drugs, including powder and atomized droplets in two ways, which is characterized in that the particle size of less than or equal to 7 mu m, may or may not contain accessories. The invention of the inhalation of risedronate sodium drug, can directly improve the play promoting effect of airway dilation, anti-inflammatory and pathology in the respiratory tract, can be used for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease and / or asthma, can significantly improve the pulmonary function of chronic obstructive pulmonary disease in mice, reduce the airway resistance increased about 60% the lung dynamic compliance of about 45%.

【技术实现步骤摘要】
利塞膦酸钠的用途及粉雾剂和制备方法
本专利技术属于药物学和制剂学领域，涉及用于吸入给药的利塞膦酸钠、其制备方法和用途。
技术介绍
利塞膦酸钠(Risedronatesodium，RIS),其化学名称为1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基-双膦酸单钠盐，分子式为C7H10NO7P2·Na，分子量为305.09；常用含2.5个分子水的水合物，分子式为C7H10NNaO7P2·2.5H2O，分子量为350.13，是一种第三代的双膦酸盐药物骨吸收抑制剂。利塞膦酸钠最早由美国宝洁公司(P&G)与HoechstMarionRoussrl公司研发。1998年美国FDA批准用于口服治疗佩吉特氏病，2004年批准用于妇女停经后骨质疏松症和糖皮质类固醇性OP的防治。临床口服剂量是约0.1mg/kg(5mg/日)。利塞膦酸钠片的平均绝对口服生物利用度为0.63％(90％置信限：0.54％～0.75％)，副作用主要体现在消化系统，可引起上消化道紊乱，表现为吞咽困难、食道炎、食道或胃溃疡，还可以引起腹泻、腹痛、恶心、便秘等，其他副作用有流感样综合征、头痛、头晕、皮疹、关节痛等。利塞膦酸钠剂型方面，除了口服之外，有注射和脂质体包被的吸入的骨质相关的治疗的研究报道，但没有粉雾剂或者溶于PBS溶液行雾化液滴的研究报道，也没有骨质不相关的呼吸系统疾病治疗应用的研究报道。慢性阻塞性肺疾病(简称“慢阻肺”或“COPD”)，是以不完全可逆的气流受限为特征的慢性肺部疾病，临床上常表现为反复发作的咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状，通常呈现出进行性进展的特点，包括了绝大部分慢性支气管炎和肺气肿。随着疾病发展，导致气道重构，最终发展为不可逆性气流阻塞，或与哮喘重叠共存发生。哮喘(全称：支气管哮喘)是一种慢性呼吸道疾患,一般是由气道炎症引起的气流受限分为急性支气管狭窄，导致喘鸣、胸闷、呼吸困难、咳嗽的反复发作。慢阻肺和哮喘在全球范围内严重威胁着公众的健康。目前全球已有2.1亿慢阻肺患者和约3亿哮喘患者。慢阻肺和哮喘患者在中国分别达到4000万人和3000万人。由钟南山院士主持的一项流行病学调查结果显示，目前中国慢阻肺的总体患病率为8.2％，其中男性患病率为12.4％，女性患病率为5.1％。据世界卫生组织估计，在社会环境和治疗延误的影响下，慢阻肺将是人类丧失工作能力的主要病因之一。慢阻肺在全球疾病死亡原因中，仅次于心脏病、脑血管病和急性肺部感染，与艾滋病一起并列第4位。且死亡率正在逐年增加，因慢阻肺死亡的人数在2004年就达到300万。慢阻肺和哮喘由于需要终生每天用药和定期备药，素有医药费用高的特点。支气管舒张剂是慢阻肺和哮喘治疗的首选药物。目前中国市场估计是100亿元。预计保持约20％的年增长率。抗胆碱能制剂(包括噻托溴铵TiotropiumBromide等)和β2-受体激动剂(包括沙丁胺醇Salbutamol、沙美特罗Salmeterol等)是目前所有年龄慢阻肺的首选支气管舒张剂(2017年版慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗和预防全球策略，GOLD2017)。与增加某一种支气管舒张剂的剂量相比，联合使用不同的支气管舒张剂可以提高药效和减少相应的副作用。吸入糖皮质激素是哮喘和慢阻肺最常用的抗炎药物。哮喘比慢阻肺对支气管舒张剂(支气管扩张剂)和吸入糖皮质激素的反应更为明显。哮喘和慢阻肺的炎症机理上存在本质差异：嗜酸性粒细胞是哮喘主要的气道炎症细胞，而在慢阻肺则主要的气道炎症细胞是中性粒细胞和巨噬细胞，这是糖皮质激素的抗炎药效对于哮喘明显而对于慢阻肺则不明显的原因。GOLD2017推荐重度和极重度慢阻肺患者联合使用长效支气管舒张剂和吸入糖皮质激素，但不主张轻度和中度慢阻肺患者吸入糖皮质激素，也不主张任何程度的慢阻肺患者单独吸入糖皮质激素治疗，原因是不仅对症状改善不明显，反而有诱发肺炎的风险。因此，慢阻肺治疗领域目前缺乏能有效改善病理状况的抗炎药物。慢阻肺的根源是炎症，患者症状的严重程度主要还是受到炎症病理因素的影响，并不一定总是和气流受限的程度相关，吸入支气管舒张剂能缓解气流阻塞症状，但并不能取代抗炎药物的作用。同时，患者需要长期用药，药物的低副作用对于改善患者生活质量也非常重要。发展疗效好、副作用低的抗炎药物，从根本上改善患者肺部的病理状况，是慢阻肺治疗的重要发展方向，具有很大的发展空间。目前利塞膦酸钠没有用于与骨质不相关的呼吸系统疾病治疗应用的研究报道，利塞膦酸钠也没有吸入剂型如粉雾剂或者雾化液滴的研究报道。
技术实现思路
本专利技术为了克服现有技术的至少一个不足，提供利塞膦酸钠新的治疗用途及新的剂型，通过粉雾剂或雾化液滴的方式，将利塞膦酸钠直接输送沉积在呼吸道发挥支气管舒张和抗炎抗肺气肿功效。为了实现上述目的，本专利技术的专利技术人做了大量研究和实践工作，具体的本专利技术采用了以下技术方案：本专利技术提供了一种利塞膦酸钠在慢性阻塞性肺疾病和哮喘治疗药物中的用途。进一步的，所述利塞膦酸钠采用吸入给药。肺部吸入给药的剂型中，粉雾剂的生产工艺简单，载药量大，使用方便--可便携自行使用，是目前主流的吸入剂型。雾化液滴吸入给药对于使用粉雾剂/干粉吸入器存在困难的患者则可能是更佳选择。这一部分患者包括年老体弱、吸气流速较低，疾病病情较重，或婴幼儿等。为此，本专利技术提供的利塞膦酸钠吸入给药的制备方法和新的治疗用途的实现途径包括粉雾剂和雾化液滴等2种方式。所述的利塞膦酸钠吸入给药的制备方法，可以是通过粉碎法也可以是通过喷雾干燥法制备成粉雾剂。粉碎加工或喷雾干燥加工过程中，可以只使用纯度符合要求的利塞膦酸钠原料药，也可以同时加入辅料，如乳糖、亮氨酸、碳酸氢铵等。根据粉雾剂的设计用途，药粉的粒度分布、溶解性、堆密度、休止角、雾化性能、吸湿变化是达到疗效所必须考虑的。颗粒在呼吸道沉积特点：5μm～20μm主要沉积在气管、支气管和细小支气管，≤5μm可以进入细小支气管及在肺泡沉积。常规使用的粉雾剂的给药目标是进入到肺泡然后进入血液，而药粉从口腔到肺部要经过气管、支气管等相当长一段潮湿的呼吸道，而粒度在2.5μm以上的颗粒很容易沉积在呼吸道中而不能进入肺泡，因此粒度(d90)一般需控制在5μm以下，并且经常需要选用水溶性好、刺激性小、生物相容性好的辅料，以利于药物扩散进入肺泡，减少和避免在呼吸道中的沉积。这些辅料如表面活性剂等，长期使用，可能会对肺部产生损害。我们考虑到慢阻肺和哮喘的主要症状发生在支气管、细小支气管等小气道及肺泡区域，粒度适中且覆盖一定粒度范围(2.5μm～10μm)的药粉可以沉积在支气管、细小支气管及肺泡直接发挥功效，因此，粉雾剂和雾化液滴的粒度比较适合控制在2.5μm～10μm这个范围。优选方案是d90≤7μm。更优选的方案，粒度控制在d90≤5μm，且粒径大小均匀，粒度仪显示的粒度分布图上分布峰尖锐。所述的利塞膦酸钠粉雾剂药物微粉加工可以采用粉碎法，如采用气流粉碎机，通过1次或1次以上的粉碎，将利塞膦酸钠药粉加工成粒度d90≤7μm的微粉。优选的，粉碎上样量为50g～1000g，粉碎压力为0.7Mpa，粉碎时间为2.5h～3.5h，粉碎次数为2次。所述的利塞膦酸钠粉雾剂药物微粉加工也可以采用喷雾干燥法，将溶解有利塞膦酸钠的乙醇水溶液通过喷雾干燥机加工成粒度d90≤7μm的微本文档来自技高网...

【技术保护点】
利塞膦酸钠在治疗慢性阻塞性肺疾病和/或哮喘的用途。

【技术特征摘要】
1.利塞膦酸钠在治疗慢性阻塞性肺疾病和/或哮喘的用途。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述利塞膦酸钠吸入给药。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，利塞膦酸钠为粉雾剂或雾化液滴。4.如权利要求2所述的用途，其特征在于，利塞膦酸钠粉雾剂还包含药学上可接受的辅料。5.具有权利要求1所述用途的利塞膦酸钠粉雾剂，其特征在于，利塞膦酸钠粉雾剂中利塞膦酸钠微粉的粒度为2.5μm～10μm。6.具有权利要求5所述用途的利塞膦酸钠粉雾剂，其特征在于，利塞膦酸钠粉雾剂中利塞膦酸钠微粉的粒度分布为d90≤7μm。7.具...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈燃，陆泉，栗波，褚梦思，
申请(专利权)人：杭州旦承医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33