本发明专利技术涉及衰老相关分泌因子的拮抗剂的应用，用于制备抑制去势抵抗的前列腺癌药物组合物，所述的衰老相关分泌因子选自：MIP‑3‑alpha、RANTES、MCP‑2因子。本发明专利技术还提供了衰老相关分泌因子在制备预测前列腺癌预后产品中的应用，所述的衰老相关分泌因子选自：MIP‑3‑alpha、RANTES、MCP‑2。本发明专利技术优点在于：发现MDV3100可诱导LNCaP FGC细胞发生细胞衰老的基础上，利用蛋白质芯片发现，MDV3100可诱导LNCaP FGC细胞大量分泌MIP‑3‑alpha、RANTES、MCP‑2等趋化因子、细胞因子等SASP蛋白，将为后续研究SASP与CRPC、前列腺癌骨转移等研究提供基础。
Castration resistant prostate cancer related drug targets and their uses
The present invention relates to the application of senescence associated secretory factor antagonists, for prostate cancer drug composition preparation inhibiting castration resistant, senescence associated secretory factors selected from the group consisting of: MIP, RANTES, alpha 3 MCP 2 factor. The invention also provides a preparation of senescence associated secretory factors to predict the prognosis of prostate cancer in the application in the system, senescence associated secretory factors selected from the group consisting of: MIP 3, RANTES, alpha MCP 2. The invention has the advantages that: Based MDV3100 could induce cell senescence LNCaP FGC cells, found by protein chip, MDV3100 can induce LNCaP cells secrete a large number of MIP FGC 3 alpha, RANTES, MCP 2 chemokines, cytokines such as SASP protein, will provide the basis for further study of SASP with CRPC and bone metastasis of prostate cancer etc..
【技术实现步骤摘要】
一种去势抵抗的前列腺癌相关的药物靶点及其应用
本专利技术涉及肿瘤相关的药物靶点
，具体地说，是关于一种去势抵抗的前列腺癌相关的药物靶点及其应用。
技术介绍
前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，发病随年龄增长而增加，全球范围内居男性癌症发病率的第3位，病死率的第6位，在美国则分别居男性癌症发病率第1位，病死率的第2位。近年来，中国男性前列腺癌发病率持续升高，对男性健康构成了严重威胁，也给社会带来了巨大压力。雄激素剥夺治疗(androgendeprivationtherapy，ADT)是进展期前列腺癌的主要治疗方法，大多数患者具有良好的反应性，但是随着雄激素拮抗剂的不断使用，绝大多数患者均出现雄激素拮抗剂耐受的表现，表现为生化复发，逐步发展成为去势抵抗的前列腺癌(Castration-resistantprostatecancer，CRPC)。CRPC发生后，患者的预后相对很差，生存期明显缩短。目前，CRPC的发生机制尚未被阐明，临床中对于预防CRPC发生也没有很好的方法，因此CRPC的机制研究具有非常重要的理论意义和临床应用价值。目前，雄激素受体AR相关信号通路的ADT适应性改变是CRPC研究中最受关注的领域。在ADT后，由于雄激素的拮抗，AR介导的下游信号受到抑制，致使AR+前列腺癌细胞生长受限，而最终发生细胞凋亡等变化，起到肿瘤治疗的作用。随着ADT的时间增加，前列腺癌发生了一系列的适应性变化，以抵抗去势及去势药物的雄激素拮抗作用。AR基因突变和差异性剪辑体变化是CRPC中常见的现象，其中突变位点常发生于NDT区、LBD区以及增强子区，进而引发AR蛋白结构改变，使得AR突变体对雄激素高度敏感，拮抗剂却失去拮抗作用，且成为潜在的AR突变体的激动剂，而差异性剪辑使雄激素结合位点缺失，雄激素拮抗剂失效，AR自身活化，而自发激活AR下游靶基因。引发AR对雄激素的高敏感性，而抵抗AR拮抗剂的拮抗作用。此外，前列腺癌细胞的雄激素合成代谢的重编程导致雄激素活性的提高和产量增加，进而提高内源性AR信号通路活化的能力中国专利文献CN：101683354B公开了一种肝损伤相关的药物靶点及其应用。中国专利文献CN：102653783B公开了一种HVEM基因在制备肝癌诊断和预后预测的产品中的应用。但是关于细胞衰老(Cellularsenescence)及其相关分泌蛋白在实体肿瘤中的研究及其临床意义，以及细胞衰老(Cellularsenescence)及其相关分泌蛋白在去势抵抗的前列腺癌中的作用机制目前还未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供一种衰老相关分泌因子或其受体的拮抗剂的应用。本专利技术的再一的目的是，提供衰老相关分泌因子在制备预测前列腺癌预后产品中的应用。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案是：衰老相关分泌因子的拮抗剂的应用，用于制备抑制去势抵抗的前列腺癌药物组合物，所述的衰老相关分泌因子选自：MIP-3-alpha、RANTES、MCP-2因子。所述的抑制去势抵抗的前列腺癌药物组合物含有衰老相关分泌因子的拮抗剂和药学上可接受的载体。为实现上述第二个目的，本专利技术采取的技术方案是：衰老相关分泌因子在制备预测前列腺癌预后产品中的应用，所述的衰老相关分泌因子选自：MIP-3-alpha、RANTES、MCP-2。前列腺癌中MIP-3-alpha、RANTES、MCP-2显著高表达，在前列腺癌组织或血清等体液中MIP-3-alpha、RANTES、MCP-2表达越高者，预后越差。衰老是一个长期、复杂的生物学过程，参与肿瘤发生、发展，退行性疾病等诸多病理生理环节，表现出细胞衰老、成体干细胞耗竭、能量代谢紊乱、线粒体功能失调、端粒缩短等特点。细胞衰老(Cellularsenescence)及其相关分泌蛋白(SASP,senescence–associatedsecretoryphenotype)作为衰老发生过程中的重要环节，通过SASP分泌多种生长因子、细胞因子、炎症因子等多种分子，参与到成体干细胞自我更新、干细胞耗竭等生物学过程，并伴随着细胞周期的阻滞和一系列细胞信号通路的活化。有研究发现，在肌肉衰老的早期，肌肉干细胞受到衰老相关分泌蛋白关键分子FGF2等生长因子的调控，从静息状态进入细胞周期，加快自我更新的速度，参与肌肉的修复、在一定程度上延缓肌肉的衰老，结果暗示在衰老早期，发生细胞衰老的组织细胞可通过SASP激发组织成体干细胞的修复能力，起到抵抗衰老的作用。诸多研究表明，SASP具有多重的调控作用，参与免疫调控、干细胞活化等多种环节，SASP相关因子的发现对后续的研究及临床转化具有重要意义。本专利技术优点在于：发现MDV3100可诱导LNCaPFGC细胞发生细胞衰老的基础上，利用蛋白质芯片发现，MDV3100可诱导LNCaPFGC细胞大量分泌MIP、TRATES、IL28A等趋化因子、细胞因子等SASP蛋白，将为后续研究SASP与CRPC、前列腺癌骨转移等研究提供基础。附图说明图1.MDV3100可以显著上调LNCaPFGC细胞的SA-β-gal表达(*P<0.05)。图2.MDV3100处理LNCaPFGC细胞48h及72h，P21、P16基因表达水平显著上调P53基因表达没有变化(*P<0.05)。图3.MDV3100可上调LNCaPFGC细胞中CD44+前列腺癌干细胞比例，且表现出浓度依赖性。图4.MDV3100处理的LNCaPFGC细胞,前列腺癌干细胞γH2AX水平显著下降。图5.MDV3100处理早期，前列腺癌干细胞增殖能力下降。图6.MDV3100处理LNCaPFGC细胞差异SASP分泌因子改变。具体实施方式下面对本专利技术提供的具体实施方式作详细说明。1.主要实验材料：MDV3100：Selleck公司DMSO：Sigma公司前列腺癌LNCaPFGC细胞：ATCC公司引进1640培养基、胎牛血清FBS：Gibco公司SA-β-gal染色试剂盒：CST公司蛋白质芯片：华盈生物科技公司2.方法2.1细胞培养及给药前列腺癌LNCaPFGC细胞系从ATCC引进，应用RMPI1640培养基培养(Gibco)培养细胞于25cm2高粘附培养瓶(Corning)中，培养基添加10％FBS(Gibco)和1％青霉素-链霉素(Gibco)，培养条件为5％CO2，37℃，待细胞密度达到70％-80％左右后，进行传代，保证细胞密度不至过大而影响细胞状态。按照常规胰酶消化，制成单细胞悬液，铺于6孔板中，并加入1640完全培养至2ml终液量，培养24h至细胞贴壁后，换液加入MDV3100至合适浓度。MDV3100应用DMSO配制，配制储存液浓度为10mM。设置三个浓度梯度的实验组，按照比例加入MDV3100至终浓度分别为20μM、40μM、60μM，对照组加入0.1％DMSO，培养48h。2.2SA-β-gal细胞衰老标志物检测SA-β-gal是衰老细胞的特征性分子标志物，是检测细胞衰老的“金标准”。利用体外培养的人雄激素敏感前列腺癌细胞系LNCaPFGC，铺于6孔板中，应用常规RMPI1640完全培养基培养，按照10μM、20μM、40μM、60μM浓度梯度的MDV本文档来自技高网...
【技术保护点】
衰老相关分泌因子的拮抗剂的应用，用于制备抑制去势抵抗的前列腺癌药物组合物，其特征在于，所述的衰老相关分泌因子选自：MIP‑3‑alpha、RANTES、MCP‑2因子。
【技术特征摘要】
1.衰老相关分泌因子的拮抗剂的应用，用于制备抑制去势抵抗的前列腺癌药物组合物，其特征在于，所述的衰老相关分泌因子选自：MIP-3-alpha、RANTES、MCP-2因子。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的抑制去势抵抗的前列腺癌药物组合物含有衰老相关分泌因子的拮抗剂和药学上可接受的载体。3.衰老相关分泌因子...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙颖浩，王野，施敏凤，
申请(专利权)人：上海长海医院，
类型：发明
国别省市：上海,31
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