一种制备3,7-二羟基-2,5,8,8-四甲基壬酸的方法技术

本发明专利技术属医药化学领域，涉及一种制备3,7‑二羟基‑2,5,8,8‑四甲基壬酸的方法，该化合物可用于制备具有抗肿瘤活性的药物及药物候选物。本发明专利技术方法包括，以香茅醛为起始原料，经引入叔丁基、将醇氧化为酮后立体选择性的还原得到光学纯的醇，再将卤代烷消除得到烯烃，然后以臭氧将烯烃转化为醛；引入α,β‑不饱和酯键，还原后得烯丙醇衍生物；再经过Sharpless不对称环氧化和环氧开环反应，得2,5,8,8‑四甲基‑1,3,7‑壬三醇；最后将伯羟基氧化成羧基，得到3,7‑二羟基‑2,5,8,8‑四甲基壬酸。本方法具有原料廉价易得，制备步骤少，整体收率高的优点，本发明专利技术为制备3,7‑二羟基‑2,5,8,8‑四甲基壬酸提供了有效的制备方法。

A method for the preparation of 3,7- two hydroxy -2,5,8,8- four methyl nonyl acid

The invention belongs to the field of medical chemistry, and relates to a preparation method of 3,7 2,5,8,8 two hydroxy four methyl nonanoate, the compound can be used for drug and drug candidate preparation with antitumor activity. The method of the invention comprises, in citronellal as the starting material, by the introduction of tert butyl alcohol oxidation to ketone, reduction after the stereoselectivity obtained optically pure alcohol, then the Halon elimination of olefins, then convert olefins to aldehydes with ozone; the introduction of alpha, beta unsaturated ester bond, reduced to allyl alcohol derivatives; after Sharpless asymmetric epoxidation and epoxy ring opening reaction, 2,5,8,8 four 1,3,7 Ren three methyl alcohol; the oxidation of primary hydroxyl group of a carboxyl group, 3,7 2,5,8,8 two hydroxy four methyl pelargonate. This method is cheap and easily available raw materials, the preparation of the overall advantages of less steps, high yield, the invention of 2,5,8,8 four methyl pelargonate provides effective preparation method for the preparation of 3,7 two hydroxy.

【技术实现步骤摘要】
一种制备3,7-二羟基-2,5,8,8-四甲基壬酸的方法
本专利技术属医药化学领域，涉及一种制备3,7-二羟基-2,5,8,8-四甲基壬酸的方法，该化合物可用于制备具有抗肿瘤活性的药物及药物候选物。
技术介绍
现有技术公开了3,7-二羟基-2,5,8,8-四甲基壬酸(以下简称为Dtena)是海洋抗肿瘤环酯肽apratoxinA及其类似物的重要组成片段，对发挥活性有着重要的影响(参见文献：(a)张伟等，有机化学，2014，34，475；(b)Tarsis,E.M.etal.Tetrahedron2015，71，5029；(c)Doi,T.Chem.Pharm.Bull.2014，62，735；(d)Luesch,H.etal.J.Am.Chem.Soc.2001，123，5418；(e)Luesch,H.etal.Bioorg.Med.Chem.2002，10，1973)。实践中，由于Dtena结构复杂，因此其制备难度较大。目前已有文献报道了几种制备方法(参见文献：(a)Chen,J.etal.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004，101，12067；(b)Chen,J.etal.J.Am.Chem.Soc.2003，125，8734；(c)Doi,T.etal.Org.Lett.2006，8，531；(d)Ma,D.etal.Chem.Eur.J.2006,12,7615；(e)Xu,Z.etal.Tetrahedron:Asymmetry2004,15,355；(f)Gilles,A.etal.C.R.Chim.2011,14,437)，但所述制备路线均较长且操作繁琐，整体收率偏低。鉴于此，本申请的专利技术人拟提供一种新的制备3,7-二羟基-2,5,8,8-四甲基壬酸的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是为弥补现有技术的不足，提供一种全新的制备3,7-二羟基-2,5,8,8-四甲基壬酸的方法，该方法制备步骤少，整体收率高。具体的，本专利技术的一制备3,7-二羟基-2,5,8,8-四甲基壬酸的方法，其包括：以香茅醛为起始原料，经引入叔丁基、将醇氧化为酮后立体选择性的还原得到光学纯的醇，再经卤代烷的消除得烯烃，然后以臭氧将烯烃转化为醛；引入α,β-不饱和酯键，还原后得烯丙醇衍生物；再经过Sharpless不对称环氧化和环氧开环反应，得2,5,8,8-四甲基-1,3,7-壬三醇；最后将伯羟基氧化成羧基，得到3,7-二羟基-2,5,8,8-四甲基壬酸。本专利技术中，所用的起始原料香茅醛是左旋体、右旋体，或二者的混合物。本专利技术中，叔丁基的引入以叔丁基锂或叔丁基氯化镁加以实现。本专利技术中，将醇氧化为酮时使用N-卤代琥珀酰亚胺、二卤海因、液溴、次卤酸盐中的一种或其组合。本专利技术中，于将酮立体选择性的还原得到光学纯的醇，所用还原剂为联萘酚修饰的氢化铝、手性硼烷或其组合。本专利技术中，将卤代烃消除为烯烃，所用试剂为有机或无机碱，所用溶剂为水、醚、醇、脂肪烃、芳香烃类，或其混合物。本专利技术中，将烯烃断裂为醛所用试剂为臭氧，所用溶剂为卤代烃、醚、脂肪烃、芳香烃，或其混合物。本专利技术中，引入α,β-不饱和酯键时，借助Horner-Wadsworth-Emmons反应、Wittig反应或它们的改良反应。本专利技术中，还原α,β-不饱和酯键时使用四氢锂铝、硼氢化钠、二异丁基氢化铝，或它们的组合。本专利技术中，所述的Sharpless不对称环氧化反应所用催化剂由摩尔比为1:0.5～1:2的烷氧基钛(IV)与酒石酸酯混合物组成；催化剂的摩尔用量为底物的1％～30％；氧化剂为叔丁基过氧化氢或枯基过氧化氧或三苯甲基过氧化氢，其与底物的摩尔用量比为1:1～5:5；所用溶剂为甲苯或二氯甲烷；反应温度为-40～10摄氏度；反应时间为0.5～70小时。本专利技术中，完成环氧开环所用试剂为甲基锂或二甲基铜锂，或其组合。本专利技术的制备方法的优点有：原料廉价易得，制备步骤少，整体收率高，本专利技术为制备3,7-二羟基-2,5,8,8-四甲基壬酸提供了有效的制备方法。为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本专利技术的制备方法进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本专利技术的范围内对本专利技术做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本专利技术的范围内。另外，本专利技术引用了公开文献，这些文献是为了更清楚地描述本专利技术，它们的全文内容均纳入本文进行参考，就好像它们的全文已经在本文中重复叙述过一样。具体实施方式实施例1本专利技术的3,7-二羟基-2,5,8,8-四甲基壬酸的制备方法，通过(2S,3S,5S,7S)-3,7-二羟基-2,5,8,8-四甲基壬酸的制备进行具体说明，其包括以下步骤：1、在香茅醛骨架中引入叔丁基：将5.0g(-)-香茅醛(式中化合物I)溶于100mL无水四氢呋喃中，降温至-78℃，滴加叔丁基锂(30.0mL，39mmol，规格为1.3mol/L的四氢呋喃溶液)，-78℃搅拌2h。加入10mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，减压浓缩，浓缩液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水溶液洗涤数次，无水硫酸镁干燥。减压浓缩，硅胶柱层析得6.5g化合物II，收率94.6％。化合物II的波谱学数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.13–5.09(m,1H,-C＝CH),3.30(d,J＝10.4Hz，1H,-CHOH),2.09–1.86(m,2H,-CH2-CH＝C),1.68(s,3H,-CH＝C-C2H6),1.61(s,3H,-CH＝C-C2H6),1.55-1.00(m,5H),0.97-0.86(m,12H,-C-C3H9and-CH-CH3)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ131.1,124.9,77.4,39.3,38.8,38.4,35.7,34.9,29.7,29.2,25.7,25.3,21.0,18.8,17.7.2、将醇氧化为酮将化合物II(5.0g，23.5mmol)溶于90mL甲醇中，加入二溴海因(13.5g，47mmol)并在室温搅拌12h。加入饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，将反应液减压浓缩至30mL后加50mL水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用10％硫代硫酸钠水溶液洗3次，饱和碳酸氢钠和饱和食盐水各洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析得6.2g淡黄色粘稠液体III，收率82.0％。化合物III的波谱学数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.96–3.89(m,1H,-CHBr),3.22(s,3H,-OCH3),2.40(dd,J＝6.7,1.3Hz,2H,-COCH2-),2.14–2.05(m,1H,-CHCH3),1.94(dddd,J＝12.2,7.6,5.5,2.6Hz,1H,-CHBrCH2),1.75–1.66(m,1H,-CHBrCH2),1.57–1.45(m,1H,-CH(CH3)CH2-),1.40–1.34(m,1H,-CH(CH3)CH2-),1.32(s,3H,-CCH3),1.28(s,3H,-CCH3),1.13(s,9H,-tBu),0.90–0.87(m,3H,-CHCH3)；ESI-MS:343.1,345.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备3,7‑二羟基‑2,5,8,8‑四甲基壬酸的方法，其特征在于，以香茅醛为起始原料，经引入叔丁基、将醇氧化为酮后立体选择性的还原得到光学纯的醇，再将卤代烷消除得到烯烃，然后以臭氧将烯烃转化为醛；引入α,β‑不饱和酯键，还原后得烯丙醇衍生物；再经过Sharpless不对称环氧化和环氧开环反应，得2,5,8,8‑四甲基‑1,3,7‑壬三醇；最后将伯羟基氧化成羧酸，得到3,7‑二羟基‑2,5,8,8‑四甲基壬酸。

【技术特征摘要】
1.一种制备3,7-二羟基-2,5,8,8-四甲基壬酸的方法，其特征在于，以香茅醛为起始原料，经引入叔丁基、将醇氧化为酮后立体选择性的还原得到光学纯的醇，再将卤代烷消除得到烯烃，然后以臭氧将烯烃转化为醛；引入α,β-不饱和酯键，还原后得烯丙醇衍生物；再经过Sharpless不对称环氧化和环氧开环反应，得2,5,8,8-四甲基-1,3,7-壬三醇；最后将伯羟基氧化成羧酸，得到3,7-二羟基-2,5,8,8-四甲基壬酸。2.如权利要求1所述的制备3,7-二羟基-2,5,8,8-四甲基壬酸的方法，其特征在于，所用起始原料香茅醛选自左旋体、右旋体，或二者的混合物。3.如权利要求1所述的制备3,7-二羟基-2,5,8,8-四甲基壬酸的方法，其特征在于，所述的叔丁基的引入以叔丁基锂或叔丁基氯化镁实现。4.如权利要求1所述的制备3,7-二羟基-2,5,8,8-四甲基壬酸的方法，其特征在于，所述的将醇氧化为酮时使用N-卤代琥珀酰亚胺、二卤海因、液溴、次卤酸盐中的一种或其组合。5.如权利要求1所述的制备3,7-二羟基-2,5,8,8-四甲基壬酸的方法，其特征在于，所述的将酮立体选择性的还原得到光学纯的醇，其中所用还原剂为联萘酚修饰的氢化铝、手性硼烷或其组合。6.如权利要求1所述的制备3,7-二羟基-2,5,8,8-四甲基壬酸的方法，其特征在于，所述的将卤代烃消除为烯烃，其中所用试剂为有机或无机...

【专利技术属性】
技术研发人员：张伟，吴平，胥森瀚，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海,31