The present invention relates to a stable antitumor drug composition comprising temozolomide, and a method for preparing the composition. A stable antitumor pharmaceutical composition comprising temozolomide, salt form highly substituted polysaccharide phosphate acid, and form a highly substituted polysaccharide phosphate, specifically, temozolomide weight ratio is 5 - 20%, the weight of salt form of polysaccharide is more than 30 it is more than 80%, and to 100% of the acid form with polysaccharide. In the disclosed compositions and preparations, the level of 5 amino imidazole - 4 formamide is lower than 0.5 wt.% of temozolomide. A hydrogel for intrathecal administration, which can be obtained by contacting the composition with sterile water, is disclosed, as well as the production method of the composition, and the application of the composition and the gel.
【技术实现步骤摘要】
包含替莫唑胺的稳定的抗肿瘤药物组合物,以及该组合物的制备方法
本专利技术涉及包含抗肿瘤试剂替莫唑胺的稳定的药物组合物及其制备和应用。
技术介绍
式1中的替莫唑胺(TMZ),4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂双环[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺是一种抗肿瘤的烷化剂,其用于治疗脑部恶性神经胶质瘤黑色素瘤以及其它肿瘤疾病。TMZ通过血脑屏障并且在CNS中自发水解成活性化合物。达卡巴嗪(DTIC)是一种相似的药物,它只在肝脏中代谢,而且毒性高于替莫唑胺(TMZ)。TMZ和DTIC都是前药,并且都形成同样的药理学活性化合物5-(3-二甲基-1三氮烯基)咪唑-4-甲酰胺(MTIC)。5-氨基咪唑-4-甲酰胺(5-aminoimidazole-4-carboxamide)(AIC)是在TMZ和DTIC组合物中都会形成的不需要的代谢副产物。TMZ不需要代谢产生药理学活性化合物MTIC,而DTIC需要。TMZ组合物包含TMZ与右旋糖苷磷酸根的钠盐混合物,相较于TMZ,在制造时,AIC的杂质含量高达0.3%,并且该含量在2年的储存期间增加至约0.5%。除了口服给药以外,TMZ能经鞘内给药,例如WO2006/060464A1中公开所述。TMZ能良好地渗透通过血脑屏障,但是半衰期却很短。在口服给药之后,TMZ被迅速吸收,其在0.7小时后达到峰值血浆浓度,其半衰期为1.8小时。例如,为了在脑中能提供有效浓度的TMZ,需要重复给药,这与患者的不适相关并且造成出现毒性作用的风险。BY11838C1揭示了一种针对恶性脑部肿瘤的联合治疗方法。该方法包括外科切除肿瘤 ...
【技术保护点】
一种具有抗肿瘤活性的药物组合物,其包含重量比为5-20重量%的替莫唑胺,重量比为30-80重量%的盐形式的高度取代的多糖磷酸根,以及余下是加和至100重量%的酸形式的高度取代的多糖磷酸根,其中,相对于替莫唑胺的重量,所述的组合物包含小于0.5重量%的5-氨基咪唑-4-甲酰胺(AIC)。
【技术特征摘要】
2016.05.02 EA 201600400/26;2016.05.02 SE 1600150-51.一种具有抗肿瘤活性的药物组合物,其包含重量比为5-20重量%的替莫唑胺,重量比为30-80重量%的盐形式的高度取代的多糖磷酸根,以及余下是加和至100重量%的酸形式的高度取代的多糖磷酸根,其中,相对于替莫唑胺的重量,所述的组合物包含小于0.5重量%的5-氨基咪唑-4-甲酰胺(AIC)。2.如权利要求1所述的组合物,其特征在于,多糖磷酸根选自右旋糖苷,淀粉,纤维素以及它们的混合物。3.如权利要求2所述的组合物,其特征在于,多糖是右旋糖苷。4.如权利要求3所述的组合物,其特征在于,右旋糖苷的分子量为40-100kDa,优选分子量为60-70kDa。5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物,其特征在于,盐是钠盐,铵盐,钾盐,镁盐,钙盐和/或它们的混合物。6.如权利要求5所述的组合物,其特征在于,盐是钠盐。7.如权利要求1-6中任一项所述的组合物,其特征在于,替莫唑胺与总多糖磷酸根的重量比是1:4-1:19。8.如权利要求7所述的组合物,其特征在于,所述重量比大约为1:9。9.如权利要求1-8中任一项所述的组合物,其特征在于,盐形式的多糖磷酸根与酸形式的多糖磷酸根的重量比是30:65-80:15。10.如权利要求9所述的组合物,其特征在于,盐形式的多糖磷酸根...
【专利技术属性】
技术研发人员:Y·米尔加莱,V·迪兹米奇,A·瓦里安特辛娜,A·娜塔莉娅,H·艾瑞娜,B·谢尔盖,Y·塔缇亚纳,B·帕维尔,F·阿利亚山德,T·塔茨亚纳,
申请(专利权)人:双键医药品股份公司,物理化学问题研究院,
类型:发明
国别省市:瑞典,SE
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