用于治疗全身性炎症的吸附剂聚合物的施用制造技术

本发明专利技术提供一种改善患者中的全身性炎症的方法，所述方法包括对患者施用治疗有效剂量的组合物，所述组合物包含聚苯乙烯二乙烯基苯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮聚合物。更具体地，该方法涉及使用这些聚合物作为肠内吸附剂制剂来从肠腔去除炎性介质例如细胞因子。所述聚合物可以为具有生物相容性聚乙烯吡咯烷酮聚合物涂层的聚苯乙烯二乙烯基苯共聚物珠子的制剂的形式。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗全身性炎症的吸附剂聚合物的施用本申请是2011年5月31日提交的专利技术专利申请200980148128.X的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求在2008年10月2日提交的美国临时专利申请61/102,052的优先权，所述美国临时专利申请的内容全部结合在此。专利
本专利技术的实施方案涉及用于治疗全身性炎症的方法。更具体地，本专利技术的实施方案涉及腔内吸附炎症的介质的方法，所述方法包括对患者施用治疗有效剂量的吸附剂聚合物。专利技术背景通常，所有形式的休克(例如，出血性休克，心源性休克，感染性休克(septicshock))，组织损伤(例如，外科手术，战场战士的损伤)，局部胃肠炎性疾病(例如，炎性肠病)，和/或局部缺血导致炎性介质、凝血因子和氧化应激的活化。具体地，各种体液(例如，补体因子，凝血因子)和细胞基本组分(中性白细胞，内皮细胞，巨噬细胞)的活化导致众多介质(毒性氧物种，蛋白水解酶，粘附分子，细胞因子)的表达，这可以产生全身性炎症和进一步的组织损伤，最终导致多器官衰竭。此外，器官例如肠中的损伤可以导致屏障功能丧失以及炎性反应的传播/放大。在2004年，关于创伤研究计划总结报告(TraumaResearchProgramSummaryReport)的工作组(HoytDB，HolcombJ，AbrahamE.，AtkinsJ，SopkoG，关于创伤研究的工作组(WorkingGrouponTraumaResearch)：关于创伤研究计划总结报告(TraumaResearchProgramSummaryReport)的工作组：国家心肺和血液研究院(NationalHeartLungBloodInstitute)(NHLBI)，国家普通医学科学研究院(NationalInstituteofGeneralMedicalSciences)(NIGMS)，和国立卫生研究所(NationalInstitutesofHealth)(NIH)的国家神经性疾病和卒中研究所(NationalInstituteofNeurologicalDisordersandStroke)(NINDS)，和国防部(theDepartmentofDefense)(DOD)，JTrauma(创伤杂志)2004；57:410-5)得出的结论是：“操控损伤以后的免疫反应的能力对于改善损伤后治疗是至关重要的”。然而，鉴于免疫反应在抵抗感染方面的重要性，免疫反应的全身性操控可能是危险的。因而，更加靶向的方法很可能是潜在更加安全的和更加有效的。潜在的靶标包括血浆隔室和肠腔。存在至少4种炎性介质可以在肠腔中表达的途径。首先，炎性介质可以在全身产生，由肝吸收，然后经由肝胆汁递送到肠腔。其次，炎性介质可以由肝产生，然后经由肝胆汁递送到肠腔。第三，肠上皮细胞可以在肠腔中局部地产生炎性介质。最后，炎性介质可以由胃肠道中与白细胞反应的细菌产生。血浆隔室是吸引人的靶标，因为炎性介质在组织中的局部表达可以是保护性的，而全身性释放典型不是保护性的。类似地，肠腔中的炎性毒素损伤细胞并且损害屏障功能，同时不会起到有利的宿主反应的作用。不论通过肝产生或在其它地方产生并且通过肝移送，炎性介质，例如细胞因子，被经由胆汁递送到小肠，在小肠中，它们可以引起局部损伤并且被再吸附到全身循环中。当向外部引流胆汁从而导致对胃肠道的一些保护作用时，经静脉给予脂多糖的大鼠显示了改善的存活率。概述考虑到相关领域的以上问题而作出了本专利技术的实施方案。本专利技术的一个实施方案提供一种改善全身性炎症的方法，所述方法包括引起或加剧患者中的炎性反应并且对患者施用治疗有效剂量的组合物，所述组合物包含吸附剂聚合物，例如聚苯乙烯二乙烯基苯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮聚合物。根据本专利技术的一个方面，提供一种减轻休克发作的方法，所述方法包括对需要所述方法的患者施用治疗有效剂量的吸附剂聚合物，例如聚苯乙烯二乙烯基苯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮聚合物。本专利技术的优选实施方案涉及聚苯乙烯二乙烯基苯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮聚合物。更具体地，本专利技术的实施方案涉及使用这些聚合物作为肠内吸附剂制剂来从肠腔去除炎性介质例如细胞因子。本专利技术的优选实施方案涉及一种具有生物相容性聚乙烯吡咯烷酮聚合物涂层的聚苯乙烯二乙烯基苯共聚物珠子的制剂。附图简述通过参考附图详细地描述本专利技术的实施方案，本专利技术的实施方案的以上和其它特征和益处将变得更显然。图1显示体外细胞因子清除。数据显示：对于来自两个动物中每一个的6个血池(bloodpool)的平均值+-SE，所有时间点都显著不同于时间0，p<0.001。图2显示在存在或不存在聚合物情况下用LPS刺激的RAW264.7细胞中对HMBG-1的免疫印迹。图3显示4h时CYTOSORB处理的动物相对于假手术处理的(sham-treated)动物的肝中的NF-kBDNA结合。图中所绘为平均数据+-SEM；P<0.05。右图板描绘来自电泳迁移率变动分析的代表性条带。N＝12只动物。图4显示肠内CYTOSORB对脓毒症大鼠的存活率的效果。优选实施方案详述本专利技术的实施方案提供一种用于治疗全身性炎症的方法。而且，本专利技术的实施方案涉及减轻休克的作用的方法，和/或涉及炎症的介质的腔内吸附的方法。在一个实施方案中，将治疗有效剂量的吸附剂聚合物施用于需要其的患者。吸附剂聚合物包括聚苯乙烯二乙烯基苯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮聚合物。优选的组合物包含聚苯乙烯二乙烯基苯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮聚合物，基本上由聚苯乙烯二乙烯基苯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮聚合物组成，或由聚苯乙烯二乙烯基苯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮聚合物构成。在本专利技术的上下文中，患者典型为人患者。然而，患者可以备选地是动物患者(例如，家畜(例如，牛，马，绵羊，山羊，猫，狗等)，在实验室研究中使用的动物(例如，小鼠，大鼠等)或动物学感兴趣的动物(例如，大型猫科动物，有蹄类动物，象等)。聚苯乙烯二乙烯基苯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮聚合物的组合物可以为珠子的形式。就本公开内容而言，术语“珠子”是指任何固体的三维粒子。珠子形状可以是球形的、类球形的、椭圆体的、卵形的、棒形的或棱柱形的。如在本文中使用的，在提及珠子时术语“直径”是指平均直径。珠子可以包含聚苯乙烯二乙烯基苯共聚物，其可以进一步涂布有聚乙烯吡咯烷酮聚合物。珠子还可以基本上由聚苯乙烯二乙烯基苯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮聚合物组成，或由聚苯乙烯二乙烯基苯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮聚合物组成。珠子可以制备成在外表面上具有孔。分子可以经由这样的孔进入到珠子内部。据信由于珠子从患者身体吸附炎性介质，炎性介质被吸附在孔内。在一个实施方案中，孔的尺寸为至少例如至少至少至少至少至少至少至少或至少(或至少大约这样的值)。孔可以具有的尺寸为多达或多达或多达或多达或多达或多达或多达或多达或多达(或至少大约这样的值)。在一个实施方案中，珠子具有至的孔径大小；在另一个实施方案中，珠子具有至的孔径大小(或大约这样的值)。珠子可以被制备成具有特定的孔径大小。因而可以将珠子制造成容纳并且靶向用于清除的具体尺寸的特定分子。为了捕获多个炎性介质，珠子可以具有多种孔径大小或孔径大小的分布。珠子可以具有任何适当的尺寸和内表面积。例如，珠子可以具有的直径为至少200μm，例如至少本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种改善患有炎症或处于炎症风险的患者中的全身性炎症的方法，所述方法包括：对患者施用治疗有效剂量的包含聚苯乙烯二乙烯基苯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮聚合物的组合物，其中所述施用导致炎性介质的肠内吸附。

【技术特征摘要】
2008.10.02 US 61/102,0521.一种改善患有炎症或处于炎症风险的患者中的全身性炎症的方法，所述方法包括：对患者施用治疗有效剂量的包含聚苯乙烯二乙烯基苯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮聚合物的组合物，其中所述施用导致炎性介质的肠内吸附。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用导致炎症的介质的吸附。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中炎症的介质与脓毒症，外科手术，细胞毒素化学治疗，骨髓处理，大量组织损伤，肠系膜灌注不足，肠-粘膜损伤，疟疾或局部胃肠炎性疾病，急性肺炎，胰腺炎，疟疾或类风湿关节炎和胶原血管疾病相关。4.一种治疗患有炎性反应的患者的方法，所述方法包括：对所述患者施用治疗有效剂量的组合物，所述组合物基本上由聚苯乙烯二乙烯基苯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮聚...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·A·凯勒姆，米切尔·P·芬克，
申请(专利权)人：匹兹堡大学属高等教育联邦体系，
类型：发明
国别省市：美国,US