亚硝酸盐/酯的药物制剂以及其应用制造技术

本发明专利技术提供了亚硝酸盐/酯的药物制剂以及其应用。本发明专利技术涉及亚硝酸盐/酯如无机亚硝酸盐/酯，或其任何药用盐、溶剂合物或前药的药物组合物，以及这些组合物的医药应用。可以被配制用于口服给药的药物组合物，可以提供亚硝酸根离子(NO2

【技术实现步骤摘要】
亚硝酸盐/酯的药物制剂以及其应用本申请是申请日为2010年10月14日，申请号为201080056898.4，专利技术名称为“亚硝酸盐/酯的药物制剂以及其应用”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的引用本申请要求于2009年10月14日提交的美国临时申请号61/251,483的权益，由此将其通过参考并入本文。
本专利技术涉及亚硝酸盐/酯(nitrite)的药物组合物和这些组合物的医药应用。
技术介绍
慢性组织缺血，即对组织供血的持续限制，能够削弱组织机能并导致组织和器官损伤，从而显著地推进人类发病率和死亡率。慢性组织缺血可以源自导致对组织供血持续或重复限制的任何宽范围的医学疾患，例如疾病，如外周动脉疾病、1型或2型糖尿病、动脉粥样硬化性心血管疾病、间歇性跛行、急性肢体缺血疾病(criticallimbischemicdisease)、卒中、心肌梗死、炎性肠病、以及周围神经病；跌打损伤，如创伤、烧伤、撕裂伤、挫伤、骨折、感染或手术过程；先天性畸形，如疝气、心脏缺陷和肠胃缺陷。因此，慢性组织缺血可以在各种组织类型中发生，包括，例如，骨骼肌、平滑肌、心肌、神经组织、皮肤、间质组织、结缔组织、肠胃组织以及骨。因此，对于恢复患部供血的治疗策略存在持续的需求。
技术实现思路
一般而言，在第一方面，本专利技术的特征在于包含有效量的无机亚硝酸盐/酯，或其药用盐、溶剂合物或前药，以及药用赋形剂的药物组合物。期望地，给予人药物组合物，产生被维持在0.05μM至10μM之间(例如在0.1μM至10μM、0.5μM至5μM、0.1μM至3μM或0.1μM至1μM之间)的亚硝酸根离子血浆浓度可达14个小时。在其他实施方式中，无机亚硝酸盐/酯以0.1μg-10mg/kg人重量之间(例如1μg-5mg/kg、0.05-10mg/kg、0.1-5mg/kg、0.5-5mg/kg、0.5-3mg/kg、0.1-1.5mg/kg、0.1-0.35mg/kg、0.35-0.75mg/kg或0.75-1mg/kg之间)的剂量给予。还在其他实施方式中，剂量是0.25mg/kg、0.5mg/kg或1mg/kg。在一些实施方式中，药物组合物包含0.5-5.0mmol(例如1.0-4.0mmol)的亚硝酸根离子(NO2-)。在其他实施方式中，亚硝酸根离子作为NaNO2、KNO2或精氨酸亚硝酸盐/酯(argininenitrite)提供。在一些实施方式中，亚硝酸根离子作为NaNO2提供。还在其他实施方式中，药物组合物被配制用于口服给药。在另外的实施方式中，药物组合物是片剂或胶囊剂。在其他实施方式中，药物组合物包括赋形剂，该赋形剂是碱化剂(碱性剂，alkanizingagent)，助流剂，润滑剂，填充剂，包含纤维素、或聚乙二醇的聚合物，或它们的任意组合。还在其他实施方式中，药物组合物包含用于延时释放无机亚硝酸盐/酯的药用赋形剂(如pH敏感的聚合物或可生物降解的聚合物)，使得在口服给予人类对象时，无机亚硝酸盐/酯基本上不在该对象的胃中释放。在另外的实施方式中，肠溶衣包含用于延时释放无机亚硝酸盐/酯的药用赋形剂。在一些实施方式中，药用赋形剂是乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素(celluloseacetatephthalate，CAP)、偏苯三酸纤维素(cellulosetrimellitate)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(hydroxypropylmethylcelluloseacetatesuccinate)、或L或S。在另外的实施方式中，药物组合物进一步包含聚乙二醇和/或增塑剂。在一些实施方式中，药物组合物是多颗粒剂型。在一些实施方式中，多颗粒剂型包括丸剂或颗粒剂。在另外的实施方式中，丸剂或颗粒剂涂有包含可生物降解的聚合物(例如多糖，如藻酸盐、果胶、角叉菜胶、壳聚糖、葡聚糖、紫胶或黄原胶、或它们的任意混合物)的包衣层。在第二方面，本专利技术涉及配制用于口服给药的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的无机亚硝酸盐/酯，或其药用盐、溶剂合物或前药，以及用于延时释放无机亚硝酸盐/酯的药用赋形剂，使得在口服给予人类对象时，无机亚硝酸盐/酯基本上不在该对象的胃中释放。在一些实施方式中，药物组合物是片剂或胶囊剂。在第三方面，本专利技术的特征在于适于口服给药的药物组合物，所述药物组合物包括：(a)有效量的无机亚硝酸盐/酯，或其药用盐、溶剂合物、或前药；以及(b)肠溶衣层。期望地，配制药物组合物使得在给予人类对象时，无机亚硝酸盐/酯基本上不在该对象的胃中释放。在一些实施方式中，给予人所述药物组合物产生维持在0.05μM至10μM之间(例如在0.1μM至10μM、0.5μM至5μM、0.1μM至3μM或0.1μM至1μM之间)的血浆浓度。在其他实施方式中，无机亚硝酸盐/酯以0.1μg-10mg/kg人重量之间(例如1μg-5mg/kg、0.05-10mg/kg、0.1-5mg/kg、0.5-5mg/kg、0.5-3mg/kg、0.1-1.5mg/kg、0.1-0.35mg/kg、0.35-0.75mg/kg或0.75-1mg/kg之间)的剂量给予。在另外的实施方式中，剂量是0.25mg/kg、0.5mg/kg或1mg/kg。还在其他实施方式中，药物组合物包含0.5-5.0mmol(例如1.0-4.0mmol)的亚硝酸根离子(NO2-)。在一些实施方式中，亚硝酸根离子作为NaNO2、KNO2或精氨酸亚硝酸盐/酯提供。在另外的实施方式中，亚硝酸根离子是作为NaNO2提供。在其他实施方式中，肠溶衣层包含作为pH敏感的聚合物或可生物降解的聚合物的药用赋形剂。还在其他实施方式中，药物组合物是片剂或胶囊剂。在前述的任何方面，亚硝酸根离子的血浆浓度被维持可达14个小时(例如4-14个小时、6-12个小时或6-10个小时)的期间。所维持的血浆浓度的期间可以发生在例如峰值血浆浓度的时间过程中和/或之后。在一些实施方式中，在第一小时内释放30-50％的亚硝酸根离子，并且在之后的2-14小时内释放剩余的硝酸根离子(nitrateion)。在另一个方面，本专利技术的特征在于一种用于在人中治疗或预防慢性组织缺血的方法。希望地，该方法包括给予人本文中所描述的任意药物组合物。在一些实施方式中，给予是口服。还在另一个方面，本专利技术的特征在于一种补充在患者中发现的循环亚硝酸盐/酯缺乏的方法，其中所述方法包括给予人本文中所描述的任意药物组合物。本专利技术涉及亚硝酸盐/酯(例如无机亚硝酸盐/酯)的药物组合物以及这些组合物在用于治疗慢性组织缺血，包括与疾病、创伤或先天性缺陷有关的慢性组织缺血中的应用。如本文中使用的，术语“延时释放”指的是药物制剂，例如口服给予的制剂，其基本上完整地通过胃，并在小肠和/或大肠(例如结肠)中溶解。在一些实施方式中，活性剂(例如如本文中所描述的亚硝酸盐/酯)的延时释放由使用口服法(例如口服剂型)的肠溶衣所产生。如本文中使用的术语药剂的“有效量”是足以实现有利的或期望的结果如临床结果的量，并且同样，“有效量”取决于应用它的上下文(context)。术语“延长的释放”或“持续释放”可互换地指与相同药物的即释制剂相比，提供在延长的时期(例如6-12个小时或更多)内本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，包含有效量的无机亚硝酸盐/酯、或其药用盐、溶剂合物或前药，以及药用赋形剂，其中，给予人所述药物组合物产生维持在0.05μM至10μM之间的亚硝酸根离子的血浆浓度可达14个小时。

【技术特征摘要】
2009.10.14 US 61/251,4831.一种药物组合物，包含有效量的无机亚硝酸盐/酯、或其药用盐、溶剂合物或前药，以及药用赋形剂，其中，给予人所述药物组合物产生维持在0.05μM至10μM之间的亚硝酸根离子的血浆浓度可达14个小时。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述血浆浓度维持在0.1μM至10μM之间。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述血浆浓度维持在0.5μM至5μM之间。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述血浆浓度维持在0.1μM至3μM之间。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述血浆浓度维持在0.1μM至1μM之间。6.一种配制用于口服给药的药物组合物，包含有效量的无机亚硝酸盐/酯、或其药用盐、溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托弗·凯维尔，安东尼·焦尔达诺，道格拉斯·R·弗拉纳根，帕纳约蒂斯·P·康斯坦丁尼德斯，
申请(专利权)人：瑟阿瓦斯克有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US