一种制备温敏性交替层状药物释放复合材料的方法技术

本发明专利技术是一种制备温敏性交替层状药物释放复合材料的方法，其主要内容是通过熔融共挤出制备高分子基药物负载层和高分子基温度响应层的交替有序排布的温敏性交替层状药物释放复合材料，并在挤出过程的分层叠加力场作用下通过剪切拉伸作用调节高分子基药物负载层和高分子基温度响应层的形态结构，改善药物扩散及温度响应释放通道，使得到的温敏性交替层状药物释放复合材料具备合理的初始释药量和温度响应释药性能，实现药物的可控灵活有效释放，以满足不同的释药需求。本发明专利技术的温敏性交替层状药物释放复合材料的形态可定构、性能可设计、可生物降解、安全无毒、力学性能优良、可连续化生产、药物释放行为灵活可控，在药物响应释放领域具有显著的研究价值和应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种制备温敏性交替层状药物释放复合材料的方法
本专利技术涉及一种温敏性交替层状药物释放复合材料的制备方法，更具体的说是涉及一种结构形态可定构、性能可设计、可生物降解、安全无毒、力学性能优良、可连续化生产、药物释放行为灵活可控的温敏性交替层状药物释放复合材料的方法，属于功能复合材料

技术介绍
环境响应型药物缓释材料是指能够对外部环境刺激产生响应以实现所载药物可控释放的材料。与传统给药体系相比，它们可随物理因素的刺激（电场、磁场、温度、光照和压力）或化学因素的刺激（pH值、离子强度、化学试剂的添加等）发生形态或化学结构的变化，进而实现药物的智能释放，大大提高药效和降低毒副作用[1]。温度是环境响应型药物缓释材料中研究最多的一种刺激信号，这是因为温度变化控制起来相对比较容易，在体内外均容易实现[2]。传统温度响应型药物释放材料一般是将药物负载于温敏性聚合物基体或胶束中，其优点是能快速针对温度变化做出响应而释放药物，但由于聚合物在响应温度相变或水合程度变化使其渗透性发生突变，药物释放易发生突释使释药量难以有效调控，急需进行结构优化设计实现药物智能可控释放。将温度响应型药物释放材料设计成温度响应层和药物负载层叠合的层状结构，温度响应层在响应温度可发生形态结构突变打开释药通道，起到智能开关作用，使药物负载层中的药物通过层间扩散释放出来，实现其可控释放[3]。Sirousazar等人[4]模拟了一种由载药芯层、可相变中间层以及聚合物保护层构成的三层温度响应型载药材料，并研究其温度响应释药行为，拟合结果显示当环境温度达到可相变中间层的相变温度时，中间层发生相变形成药物释放通道，可实现药物的可控响应释放。该模拟结果也得到了其他学者的实验验证。Russell等人[5]将负载荧光染料的介孔二氧化硅薄膜表面接枝温敏性聚合物（异丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺共聚物）作为温度开关控制二氧化硅介孔的开合。温度低于LCST时，聚合物垂直于薄膜表面使孔洞闭合，阻碍药物释放；高于LCST时，聚合物在薄膜表面塌陷，薄膜孔洞打开实现孔内药物的可控释放。有学者采用层层自组装的方式制备温敏性层状药物释放材料，可制备更高层数的载药材料，利用不同层数堆叠进一步设计药物扩散通道，调控药物释放行为。Lyon等人[6]以PAA修饰的PNIPAM凝胶与PAH构筑微凝胶多层膜，将小分子药物盐酸阿霉素(DX)负载到微凝胶膜中，研究了温度对DX释放动力学的影响。结果表明当温度升高时，DX的释放速率加快，实现了利用温度对DX释放的调控。Quinn等人[7]使用具有温度响应性质的PNIPAAm和PAA组装了具有温度响应性的氢键多层膜，罗丹明B可以被可逆的装载和释放，而其装载和释放速率随温度变化，温度越高装载和释放罗丹明B的速率越快，实现其可控释放。以上方法虽可获得具有层状有序结构的温度响应载药材料，实现药物的温敏性可控释放，但受限于化学接枝法较为苛刻的反应条件，以及层层自组装法对组装驱动力的限制（一般为氢键或静电等弱分子间相互作用力），可供选择的载体材料和药物种类较少，难以满足不同释药需求；所获得层状温度响应载药材料的单层结构和层间复配等难以有效调控，无法针对不同温度响应释药需求进行结构和释放行为的设计；常用的温敏性材料PNIPAM本身生物相容较差，合成过程中残余丙烯酰胺单体具有神经毒性，对人体有一定毒副作用；所用制备方法繁琐，一般会用到有机溶剂，难以实现连续性规模化生产，难以满足温敏性载药材料批量化生产需要。发展温敏性交替层状药物释放复合材料的制备新技术，实现层结构的有效调控和药物的多重温敏性释放行为，揭示其药物释放规律，对促进药物释放材料的发展和实际应用具有重要意义。参考文献[1]RuichanLv,PiaopingYang,FeiHe,ShiliGai,GuixinYang,YunluDai,ZhiyaoHou,JunLin.Animaging-guidedplatformforsynergisticphotodynamic/photothermal/chemo-therapywithpH/temperature-responsivedrugrelease.Biomaterials,2015,63:115-127.[2]ZhiqiangLin,WeiGao,HongxiangHu,KunMa,BingHe,WenbingDai,XueqingWang,JianchengWang,XuanZhang,QiangZhang.Novelthermo-sensitivehydrogelsystemwithpaclitaxelnanocrystals:Highdrug-loading,sustaineddrugreleaseandextendedlocalretentionguaranteeingbetterefficacyandlowertoxicity.JournalOfControlledRelease,2014,174:161-170.[3]KaiZhang,XiaoyuWu.TemperatureandpH-responsivepolymericcompositemembranesforcontrolleddeliveryofproteinsandpeptides.Biomaterials,2004,25(22):5281-5291.[4]SirousazarM,ShaabaniY.Modelingofdrugreleasefromanoveltemperature-responsivephase-transientdrugdeliverysystemincylindricalcoordinates.JournalofMacromolecularScience,PartB,2015,54(4):450-468.[5]MelissaM.Russell,LorraineRaboin,TaniaM.Guardado-Alvarez,JeffreyI.Zink.Trappingandreleaseofcargomoleculesfromamicro-stampedmesoporousthinfilmcontrolledbypoly(NIPAAm-co-AAm).Journalofsol-gelscienceandtechnology,2014,70(2):278-285.[6]MichaelJ.Serpe,KristenA.Yarmey,ChristineM.Nolan,L.AndrewLyon.Doxorubicinuptakeandreleasefrommicrogelthinfilms.Biomacromolecules,2005,6(1):408-413.[7]JohnF.Quinn,FrankCaruso.Faciletailoringoffilmmorphologyandreleasepropertiesusinglayer-by-layerassemblyofthermoresponsivematerials.Langmuir,2004,20(1):20-22。
技术实现思路
针对传统溶液法制备温敏性层状药物释放材料制备条件苛刻、所选择单体生物相本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备温敏性交替层状药物释放复合材料的方法，其特征在于该药物释放复合材料由以下高分子基药物负载层物料和高分子基温度响应层物料分别经挤出机熔融塑化挤出、并在汇流器中叠合在一起形成2层的初始结构后，再经过与所述汇流器连接的若干层倍增器的多次层状叠合作用，形成的具有高分子基药物负载层和高分子基温度响应层交替排布的多层结构挤出物：（1）所述的高分子基药物负载层中的高分子为可熔融加工、熔点在60℃～250℃之间、水不溶性的生物降解高分子材料（药物负载层的高分子基体）和在水中溶解度大于0.1g/ml的生物降解高分子材料（药物负载层的高分子分散相）按重量百分比为50～99.99％：50～0.01％进行混合的共混物；（2）所述的高分子基温度响应层中的高分子为可熔融加工、熔点在60℃～250℃之间、水不溶性的生物降解高分子材料（温度响应层的高分子基体）和熔点在30～60℃之间、亲水接触角大于90

【技术特征摘要】
1.一种制备温敏性交替层状药物释放复合材料的方法，其特征在于该药物释放复合材料由以下高分子基药物负载层物料和高分子基温度响应层物料分别经挤出机熔融塑化挤出、并在汇流器中叠合在一起形成2层的初始结构后，再经过与所述汇流器连接的若干层倍增器的多次层状叠合作用，形成的具有高分子基药物负载层和高分子基温度响应层交替排布的多层结构挤出物：（1）所述的高分子基药物负载层中的高分子为可熔融加工、熔点在60℃～250℃之间、水不溶性的生物降解高分子材料（药物负载层的高分子基体）和在水中溶解度大于0.1g/ml的生物降解高分子材料（药物负载层的高分子分散相）按重量百分比为50～99.99％：50～0.01％进行混合的共混物；（2）所述的高分子基温度响应层中的高分子为可熔融加工、熔点在60℃～250℃之间、水不溶性的生物降解高分子材料（温度响应层的高分子基体）和熔点在30～60℃之间、亲水接触角大于90o的疏水性生物降解小分子材料（温度响应层的温度响应功能相）按重量百分比为50～99.99％：50～0.01％进行混合的共混物；其中所选择温度响应层的生物降解高分子基体的熔点比该层疏水性生物降解小分子分散相至少高15℃。2.根据权利要求1所述的制备温敏性交替层状药物释放复合材料的方法，其特征在于所述的高分子基药物负载层的高分子基体选自聚己内酯、聚丁二酸丁二醇酯、聚乳酸、乙基纤维素、醋酸纤维素、聚羟基丁酸酯、聚碳酸亚丙酯中的一种；药物负载层的高分子分散相选自聚氧化乙烯、聚乙二醇、热塑性淀粉、热塑性聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素中的一种。3.根据权利要求1所述的制备温敏性交替层状药物释放复合材料的方法，其特征在于所...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭少云，潘瑞，陈蓉，周虹汛，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川,51