可流动的止血组合物制造技术

本公开总的来说涉及止血组合物，其包含用可用作止血组合物的交联剂交联的基于多糖的聚合物，例如支链淀粉、直链淀粉、糊精、麦芽糖糊精和艾考糊精及其改性形式。还提供了使用本文中公开的止血组合物治疗损伤和减缓或停止出血的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可流动的止血组合物
本公开总的来说涉及包含基于多糖或淀粉的聚合物、包括支链淀粉、直链淀粉、糊精例如麦芽糖糊精及其改性形式的止血组合物，及其在受试者中停止或减少出血的用途。
技术介绍
目前，止血剂和密封剂在外科手术期间被用于协助阻止流血，包括出血。FDA已批准将止血基质例如(BaxterInternational)用于患者，以增强天然的凝血级联或在手术或创伤位点处机械阻止流血。是在明胶基质内包含人类凝血酶的止血密封剂。(BaxterInternational)是一种组合有凝血因子纤维蛋白原和凝血酶的胶原蛋白海绵基质。它被血液和体液激活形成凝块，将所述海绵粘合到组织表面。止血和出血的停止在几分钟内实现。其他形式的止血组合物包括止血海绵、衬垫(pad)或粉剂，其包含基于植物的材料例如连接有用于改性淀粉的羧甲基的纯化的植物淀粉(StarchMedical)。也参见U.S.8,623,842，其公开了包含明胶化马铃薯淀粉的止血组合物。本公开提供了改进的止血组合物。专利技术概述本公开提供了一种止血组合物，其在可用作止血基质的可流动的水凝胶中包含多糖或淀粉例如交联的支链淀粉、麦芽糖糊精或交联改性支链淀粉、麦芽糖糊精。目前，许多在患者中使用的止血组合物包含动物来源的起始原料(例如明胶)来制造止血基质。本专利技术的组合物使用非动物的、基于植物的多糖/淀粉聚合物来制造止血基质。在各种不同实施方式中，本公开提供了一种止血组合物，其包含交联的多糖或淀粉例如支链淀粉、直链淀粉、糊精如麦芽糖糊精或艾考糊精，或它们的交联改性形式。在各种不同实施方式中，本公开提供了一种止血组合物，其包含交联的支链淀粉、艾考糊精或麦芽糖糊精或交联改性的支链淀粉、艾考糊精或麦芽糖糊精。在各种不同实施方式中，所述止血组合物是可流动的水凝胶。在各种不同实施方式中，所述止血组合物为粉末形式、可喷雾形式或在海绵、衬垫、膜或纤维中使用。在各种不同实施方式中，所述止血组合物包含选自如下的交联剂：表氯醇、双-环氧丙基醚、乙二醇-双-环氧丙基醚、三偏磷酸钠(STMP)、己二酸-乙酸酐、三氯氧磷、双环氧化合物、二氧化乙烯基环己烯、二氧化丁二烯、甲醛、戊二醛和京尼平。在各种不同实施方式中，所述止血组合物还包含一种或多种促凝血剂。示例性的促凝血剂包括但不限于凝血因子，例如凝血酶、血纤蛋白、因子VIII(FVIII)、因子VII(FVII)、因子IX(FIX)、血管假性血友病因子(vWF)、因子II(FII)、因子V(FV)、因子X(FX)、因子XI(FXI)、因子XII(FXII)和因子XIII(FXIII)，组织因子，胶原蛋白；止血剂，包括抗出血剂和收敛剂；以及其他止血剂。在一个实施方式中，所述止血组合物还包含凝血酶。在各种不同实施方式中，所述止血组合物还包含选自如下的官能团：胺、醛、磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯、磺酸酯和羧酸酯基团。在各种不同实施方式中，所述止血组合物激活凝血级联或增强与组织的结合。在各种不同实施方式中，所述支链淀粉、直链淀粉或糊精组合物在2000至500,000Da之间、10,000至300,000Da之间、20,000至250,000Da之间、50,000至200,000Da之间、75,000至150,000Da之间、10,000至100,000之间、25,000至75,000之间或40,000至60,000Da之间。在各种不同实施方式中，所述麦芽糖糊精选自低分子量、中分子量或高分子量麦芽糖糊精。在一个实施方式中，所述低分子量麦芽糖糊精小于2,000Da。在一个实施方式中，所述中分子量麦芽糖糊精在2,000至45,000Da之间。在一个实施方式中，所述高分子量麦芽糖糊精大于45,000Da。在各种不同实施方式中，所述艾考糊精在13000-19000Da之间。在各种不同实施方式中，所述止血组合物还包含一种或多种活性剂和/或添加剂。本文中设想的活性剂是指在疾病的诊断、治愈、减轻、治疗或预防中提供药理活性或其他直接效应，或影响人或动物身体的结构或任何功能的药剂。本文中设想的添加剂是指起到提高或促进活性成分的活性或所述止血组合物的稳定性或其他性质的作用的药剂。在各种不同实施方式中，所述活性剂或添加剂选自多糖、聚乙烯醇、聚乙烯亚胺、壳聚糖、海藻酸、岩藻多糖、透明质酸、肝素、乙酰肝素、硫酸软骨素、支链淀粉、直链淀粉、黄原胶、瓜尔胶、卡拉胶、羧甲基纤维素、羧甲基麦芽糖糊精、羧甲基艾考糊精、羧甲基淀粉、琼脂糖和天然或合成聚合物(例如中性、阳离子、阴离子、碱性或酸性聚合物)。在各种不同实施方式中，所述多糖或淀粉聚合物、包括支链淀粉、直链淀粉、糊精、艾考糊精或麦芽糖糊精，源自于植物材料、细菌、真菌或藻类。在各种不同实施方式中，所述植物材料选自玉米、大豆、水稻、木薯、小麦、糯玉米或糯米。在各种不同实施方式中，当所述止血组合物为粉末形式时，所述组合物处于粒子形式，其中所述粒子在10至1000μm、50至800μm、50至700μm、150至700μm、200至700μm、300至550μm、350至550μm之间。在各种不同实施方式中，所述止血组合物的可流动形式含有50％(w/w)以上具有100至1000μm的尺寸的粒子，或80％(w/w)以上具有100至1000μm的尺寸的粒子。设想了所述可流动形式含有交联的生物相容的聚合物，其量为5至30％(w/w)、10至25％(w/w)或12至20％(w/w)。在各种不同实施方式中，所述止血基质具有超过3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、24小时、2天、3天、5天、10天、15天、20天、25天或30天的降解时间。在各种不同实施方式中，所述止血基质具有400％至1300％、500％至1100％或600％至900％范围内的E溶胀。在各种不同实施方式中，所述止血基质具有接近所述E溶胀的Q溶胀。设想了在某些实施方式中高的Q溶胀可能是有益的，并且接近所述E溶胀的Q溶胀可以更快地达到最大溶胀。度量所述止血组合物的稳定性和效能的其他参数包括测定凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)血小板因子4(PF4)，抗凝参数包括抗凝血酶III(AT-III)，血纤蛋白溶解参数包括血纤维蛋白溶酶原(PLG)、血纤蛋白降解产物(FDP)和D-二聚体，血液粘度(BV)和血浆粘度(PV)。在某些实施方式中，所述组合物在预先包装在注射器或用于递送到患者的其他装置中时是稳定的。在各种不同实施方式中，所述组合物在所述递送装置内部或外部稳定1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天。在某些实施方式中，所述组合物在可流动形式下，在室温下稳定1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时。在各种不同实施方式中，本公开提供了一种选自创伤、出血、受损组织和出血组织的损伤的治疗方法，所述方法包括向损伤位点给药本文中描述的止血组合物。还设想了一种用于减缓或停止出血的方法，所述方法包括向出血区域施加本文中描述的止血组合物。在各种不同实施方式中，所述损伤或出血发生在外科手术期间。在各种不同实施方式中，所述止血组合物作为水凝胶、采取粉末形式或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种止血组合物，其包含交联的支链淀粉、艾考糊精或麦芽糖糊精或交联改性的支链淀粉、艾考糊精或麦芽糖糊精。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.19 US 62/094,5781.一种止血组合物，其包含交联的支链淀粉、艾考糊精或麦芽糖糊精或交联改性的支链淀粉、艾考糊精或麦芽糖糊精。2.权利要求1的止血组合物，其中所述组合物是可流动的水凝胶。3.权利要求1的止血组合物，其中所述组合物为粉末形式。4.权利要求1的止血组合物，其中所述组合物为可喷雾形式。5.前述权利要求任一项的止血组合物，其还包含选自如下的一种或多种药剂：促凝血剂、凝血因子、止血剂、收敛剂和其他止血药剂。6.权利要求5的方法，其中所述促凝血剂是凝血酶。7.前述权利要求任一项的止血组合物，其中支链淀粉、艾考糊精或麦芽糖糊精还包含选自如下的官能团：胺、醛、磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯、磺酸酯和羧酸酯基团。8.前述权利要求任一项的止血组合物，其中所述组合物激活凝血级联或增强与组织的结合。9.前述权利要求任一项的止血组合物，其中交联的组合物包含选自如下的交联剂：表氯醇、双-环氧丙基醚、乙二醇-双-环氧丙基醚、三偏磷酸钠(STMP)、己二酸-乙酸酐、三氯氧磷、甲醛、双环氧化合物、二氧化乙烯基环己烯、二氧化丁二烯、甲醛、戊二醛和京尼平。10.前述权利要求任一项的止血组合物，其中所述麦芽糖糊精选自低分子量、中分子量或高分子量麦芽糖糊精。11.权利要求10的止血组合物，其中所述低分子量麦芽糖糊精小于2,000Da。12.权利要求10的止血组合物，其中所述中分子量麦芽糖糊精在2,000至45,000Da之间。13.权利要求10的止血组合物，其中所述高分子量麦芽糖糊精大于45,000Da。14.前述权利要求任一项的止血组合物，其还包含选自如下的一种或多种添...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗·桑德斯，蒂莫西·迈克尔·富尔古姆，约翰·J·巴里，
申请(专利权)人：巴克斯特国际公司，巴克斯特医疗保健股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US