止血组合物制造技术

本发明专利技术涉及粉末形式的止血组合物，其包含原纤维型的胶原，所述胶原包含按相对于胶原的总重量的重量计至少70％的纤维胶原和/或原纤维胶原的含量，和至少一种单糖，以及任选地至少一种选自凝血因子和糖胺聚糖的化合物。本发明专利技术还涉及用于制备这类组合物的方法，和涉及包含这类组合物和喷雾设备的单元。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是申请日为2012年04月26日，申请号为201280031849.4，专利技术名称为止血组合物的中国专利技术专利申请的分案申请。专利
本专利技术涉及止血组合物的领域，涉及具体化合物或组合物作为止血剂的用途，涉及用于制备止血组合物的方法，和涉及止血的方法。技术背景伤口，无论是在外部还是内部，创伤还是外科手术所致的，都经常导致流血。这类流血可大致是显著的。流血是通过一组称作“止血”的生理现象而被预防和停止。止血帮助修复血管破损和在一般情况下，确保维持脉管和组织完整性。当血管受伤时，会触发一个包含多个阶段的天然机制以阻止血流。首先，血管收缩(vasoconstriction)，其使得流血减速，持续15到60秒并诱导复杂级联的反应。在血小板血栓(plateletplug)周围形成由纤维蛋白(fibrin)构成的纤维网状物(fibrousmesh)：最终的血栓形成并受保护以防被第十三因子(factorXIII)中途溶解，这稳定化了纤维蛋白。最后，纤维蛋白网状物收紧(缩进(retraction))，且伤口的边缘汇聚：伤口收缩。在稳定、交联的纤维蛋白内，成纤维细胞可以随即生长并组织成为血栓中的连接的基质(conjunctivematrix)，并最终封闭伤口。在循环的血液中不存在固体纤维蛋白；如果存在，其会立即堵塞至关重要的血管。然而，纤维蛋白的前体，纤维蛋白原(fibrinogen)是存在的。在凝血酶(thrombin)的作用下，纤维蛋白原被转化为可溶性的纤维蛋白，其中所述凝血酶的合成由凝血因子活化。最后，在伤口成功愈合后的几天或几周，纤维蛋白簇(fibrincluster)在血纤蛋白溶解期间被破坏。尽管存在该生物化学现象，但是，经常，特别是在伤口太大或是弥漫性出血(diffusebleeding)的情况下，有必要“人工”进行止血。存在帮助获得止血的“机械性”解决方案，如按压、绷带(ligature)、和电凝法(electrocoagulation)，其用于一线治疗。然而，在某些情况下这些解决方案效果很小或没有效果，如渗出性毛细血管出血(oozingcapillaryhemorrhages)；多血管器官(hypervascularizedorgan)如脾或肝的出血；导致弥漫性流血的出血，如骨,和/或在神经外科(neurosurgery)中。还存在“化学的”解决方案，特别是在某些现有止血产品中实现的。所述化学解决方案的组分通常是“吸收性”或“活性”类型的。吸收性止血产品，特别地包括多糖如再生氧化纤维素(regeneratedoxidizedcellulose)或藻酸盐(alginates)，主要通过机械作用和简单吸收而实现功能。它们经常呈现过度泡胀的问题。如果所述泡胀导致液体，特别是血液，的迅速吸收，则当用于“封闭的”环境时其会导致不合意的压力，所述封闭的环境例如与硬膜(duramater)接触或在泌尿外科(urology)中。此外，某些产品，特别是包含植物多糖如纤维素或藻酸盐的那些产品，还可能在它们的再吸收(resorption)期间造成炎性反应和/或可以导致宿主不能识别的降解产物。其结果是，将这类产物去除以使得它们不留存在体内且因此不产生这些不良效果是合意的。活性止血产品，如含有凝血酶或纤维蛋白的产品，经常是衍生自血液的产品。这类产品牵涉变应反应和疾病传播的风险，特别是在疾病载体不会被传统施用的处理所灭活的情况中。此外，所述下游处理一般是复杂和/或昂贵的。最后，它们在使用前一般需要准备，在紧急情况下其可以是限制性的，并且的确很麻烦。此外，既含有纤维蛋白也含有凝血酶的产品的作用模式基于在产品中所包含的两种衍生自血液的产物之间的相互作用。偶尔反应可以不与血液相互作用而发生，在这种情况中所述产物被称作漂浮的(float)。换句话说，所述产物被血液推开且血液继续流动，可能造成产物稀释或在血液的顶端凝结并形成胶体，在这种情况下血液的流动不受阻断。因此止血没有达成。现在在市场上可以获得的产品可以是以下面的形式：-海绵(sponge)或基质：该物理形式有助于操作，但是在复杂的区域中使用或在腹腔镜手术(laparoscopicapplication)中使用可能是有问题的，-纤维：该形式可以容易地置于待治疗的区域，如果该区域是可到达的话，且可以减少待植入的产品的量；另一方面，其对于血管是强烈禁忌的(stronglycontraindictated)，尤其是要避免纤维进入循环中，因为这类情形会带来栓塞(embolism)的风险，以及粘附在器材上的风险，-固化的液体，如生物粘合剂：这类组合物经常包含至少两种产品，其准备期间混合在一起以进行反应和聚合。一般所述产品必需在使用前，特别是在手术室中制备，这使得它们的制备冗长且需要能够预期到它们的使用。-喷雾剂：粘合剂可以以喷雾剂的形式，其需要使用特别的设备以供将注射器连接至提供气体的设备，所述气体对于推动产品是必需的。剂量、分配的同质性和/或所堆积的层的厚度是很难调控或不可能调控的。-粉末：一些由淀粉制成的粉末是市场上可获得的。粉末对血液的吸收使得实现止血粉末。淀粉对血液没有任何生物特性。该粉末的密度和粒度(大小等级)非常小，且粉末在没有形成云雾(cloud)的情况下不能喷雾，这不适于腹腔镜手术。例如，在WO2005/072700中描述的粉末不适于在伤口上均质和精确的喷雾，尤其是在腹腔镜中。现有技术的组合物一般都是以海绵、纤维、或粘稠液体的形式提供的，如纤维蛋白粘合剂，其可以喷雾。然而，现在无法获得适于喷雾的粉末。因此本专利技术的目的是获得解决以上所提到的所有或一些问题的组合物，且特别是在安全性、有效性、易用性和/或成本方面令人满意的组合物。具体地，所述产品或组合物可以满足每个国家施行的管制性批准(regulatoryapproval)。更加精确地，本专利技术目的在于获得组合物，其具有令人满意的吸收能力、良好的止血能力、最小的不良效果(或没有不良效果)、良好的锚定(anchor)在伤口边缘的能力和用于喷雾的可能性、当喷雾时令人满意的对血流的穿透、和/或有限的泡胀。具体地，所述组合物目的在于能够在多数外科手术步骤中施用，如剖腹手术(laparotomy)、腹腔镜、体腔镜(coelioscopy)和自动外科手术技术(roboticsurgicaltechnique)、和/或可以喷雾。所述组合物及其代谢物优选具有令人满意的无害性，具有改进的安全性，造成较弱的免疫应答或没有免疫应答，不具致癌性，和/或可再吸收。具体地，再吸收是与止血和愈合的现象相容的，以便能在所述过程之后留在原位。组合物的目标还可以是以可以喷雾的形式提供。除了解决以上提到的所有或一些问题之外，本专利技术的目的还可以是获得下述组合物：-使得可获得产品，特别是包含对止血作用有用的所有组分的干燥、可喷雾的粉末，特别是在储藏期间，换句话说，以随时可用的形式储藏且在使用前不需要混合的产品，和/或-其主要组分或其组分不会吸收过多的血液以至存在不合意的压力的风险，和/或-其组分同时具有止血、机械和生物化学、或生物活性，和/或-其可以无需准备、无需处理止血产品而立即使用，且其可以例如在腹腔镜以及在剖腹手术中使用。专利技术概述根本文档来自技高网...

【技术保护点】
粉末形式的止血组合物，其包含‑原纤维类型的胶原，所述原纤维类型的胶原包含按相对于该胶原的总重量的重量计至少70％的纤维胶原和/或原纤维胶原含量，其中所述胶原以按相对于所述组合物的总重量的重量计80％‑90％范围的量存在；和‑按相对于所述组合物的总重量的重量计2.5％至7.5％范围的量的至少一种单糖；以及‑按相对于所述组合物的总重量的重量计5％至12.5％范围的糖胺聚糖含量。

【技术特征摘要】
2011.04.27 EP 11305492.8;2011.04.27 US 61/517,9731.粉末形式的止血组合物，其包含-原纤维类型的胶原，所述原纤维类型的胶原包含按相对于该胶原的总重量的重量计至少70％的纤维胶原和/或原纤维胶原含量，其中所述胶原以按相对于所述组合物的总重量的重量计80％-90％范围的量存在；和-按相对于所述组合物的总重量的重量计2.5％至7.5％范围的量的至少一种单糖；以及-按相对于所述组合物的总重量的重量计5％至12.5％范围的糖胺聚糖含量。2.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含从10到50范围的胶原/单糖重量比值。3.权利要求2的组合物，其中所述组合物包含19的胶原/单糖重量比值。4.权利要求1的组合物，其中所述胶原包含按相对于该胶原的总重量的重量计从85％至95％范围的纤维胶原和/或原纤维胶原含量。5.权利要求1的组合物，其中所述组合物进一步包含重量比值范围为从2到40的胶原/总糖化合物，其中所述总糖化合物的重量是单糖的重量和糖胺聚糖重量之和。6.权利要求1的组合物，其中所述组合物进一步包含凝血因子，其量的范围为0.01IU/mg至20IU/mg组合物。7.权利要求6的组合物，其中所述凝血因子是凝血酶。8.权利要求1的组合物，其中所述组合物具有大于0.4g/mL的致密密度(tappeddensity)。9.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含按重量计至少50％的颗粒，所述颗粒的大小在200μm和400μm之间。10.权利要求1的粉末形式的止血组合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：C加格尼厄，P福里斯特，S皮科特，
申请(专利权)人：比奥马普公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR