制备血小板制品的方法技术

本文提供了用于制备和处理血小板制品的改进方法。所述方法可用于高效地制备具有所需特征的血小板制品，包括病原体灭活的血小板制品。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备血小板制品的方法相关申请的交叉引用本申请要求2014年7月23日提交的美国临时专利申请系列第62/028,245号、2014年10月24日提交的美国临时专利申请系列第62/068,528号以及2015年6月26日提交的美国临时专利申请系列62/185,449号(其每一个的内容通过引用整体并入本文)的优先权的权益。专利
本文所述的方法总体上涉及含血小板的血液制品的制备。更具体地，本公开涉及用于制备和处理血小板制品的改进方法，所述血小板制品可用于输血。专利技术背景血液采集和处理在全世界的医疗保健中发挥至关重要的作用，每年由血库采集数百万单位的捐赠的全血。虽然从供体收集的一些全血单位被储存并用于输血，但大多数全血被分离成红细胞、血小板和血浆的其临床治疗成分以用于单独储存和治疗需要一种或多种特定血液成分的不同医疗需要和病况。血小板(也称为凝血细胞)在止血、凝块稳定性和收缩中以及在血管修复和抗微生物宿主防御中起着关键作用。多种方法用于收集和储存血小板以提供含血小板的血液制品。例如，美国主要使用单采术收集来从单个供体提供血小板单位，以及通过从标准全血捐赠分离富血小板血浆(PRP)获得的血小板浓缩物，可将其与来自一个或多个其它供体的血小板浓缩物合并以产生血小板单位。一些国家，包括欧洲国家、澳大利亚和加拿大，使用血沉棕黄层制备的方法从捐赠的血液中分离血小板以产生血小板浓缩物。通常也将这些血小板浓缩物与来自一个或多个其他供体的血小板合并。通常，对于合并血小板，将来自4至6个个体供体的血小板浓缩物组合以产生单个输血单元，其中血小板浓缩物与相容的血型匹配。PRP法是用于制备用于输血疗法的血液制品(包括红细胞、血浆和随机供体血小板(RDP))的基本全血分离技术之一。RDP单位通常含有大部分原始全血血小板含量并悬浮在血浆中。根据欧洲关于血液成分的制备、使用和质量保证的指南，RDP单位应当包含>60x109个血小板，并且在每60x109个血小板>40mL的体积中包含<0.2x109个白细胞(WBC)。虽然一个RDP单位可用于新生儿和婴儿输血，但标准成人输血剂量通常需要至少4-6个RDP单位，这取决于恢复以及血小板单位是否将经历进一步处理(例如，病原体灭活)。RDP单位可以在储存之前混合，过滤(例如，去白细胞)以减少WBC含量(例如，至<1x106)，并与适当的病原体检测和/或病原体灭活处理结合储存5至7天以降低污染风险。PRP法基于两个离心步骤；第一，较慢的“软”旋转离心以将血浆和血小板(富血小板血浆)成分与红细胞成分分离，以及第二，较快的“硬”旋转离心以浓缩血小板并除去过量的血浆(贫血小板血浆)至所需的剩余体积。通常，血库优化和标准化它们的方案，以最低的可能成本(例如，最短程序/操作者时间)产生最高质量的产品，并且目前离心条件已标准化而不考虑单个全血单位。例如，广泛接受的AABB技术手册(第18版，2014)指导作为起始点的全血第一“轻”离心，其由以下组成：2000×g3分钟(加上减速时间)，随后使用5000×g5-7分钟(加上减速时间)“重”旋转，对于下式中给出的特定离心机模型计算以g表示的相对离心力(RCF)。RCF＝28.38×R×(RPM/1000)2或者其中：RCF＝相对离心力(×g)R＝半径(英寸)RPM＝每分钟转速虽然单个血库可以针对其自身的操作程序进一步优化离心条件，但这些条件可以在不考虑各个全血单位之间的差异而应用。在实践中，这导致PRP法的高度的工艺变化性，通常导致高达约10％或更多的单位具有不可接受的质量，这是由以下几个因素中的任何一个造成的：诸如例如由红细胞、白细胞、血小板聚集体和/或脂质导致的污染，以及可变血小板剂量至低于约60-80％产率的所需血小板回收，这也可因需要额外输入单位、具有相应增加的处理时间、材料和费用而不利地影响混合过程的效率。另外，来自PRP法的该高度的可变性也可在随后的病原体灭活法中不利地影响血小板制剂(例如，血小板浓缩物)的处理，这种血小板制剂处理可能具有严格的工艺要求。因此，仍然需要用于制备用于输血和其它用途的血小板制品的改进方法，包括将经历病原体灭活过程的血小板制品。此类改进的方法可提供更高的血小板制备效率，诸如例如提高的血小板产率、增加的制品单位数量、降低的生产成本、较少的浪费，和/或可获得更大的可用供体群体。专利技术概述本文所述的方法提供了用于制备和处理血小板制品(诸如，例如可用于输血的血小板制品)的改进方法。所述方法可用于高效制备具有所需特征的血小板制品，包括病原体灭活的血小板制品。在一个方面，本公开提供了制备血小板制品的方法，其包括：a)从多个捐赠的全血单位中选择全血单位亚组，其中所述多个捐赠的全血单位满足捐赠全血管理机构或认证组织的接受标准，其中全血单位亚组的每个单位对于选自血细胞比容、血红蛋白、供体性别、全血体积、血细胞压积和血小板计数的一个或多个参数中的每一个处于指定范围内，并且其中所述选定全血单位亚组的一个或多个参数中每一个的指定范围比满足管理机构或认证组织对于捐赠全血的相同参数的接受标准的范围窄；b)在相同的离心条件下离心所述选定单位亚组，以提供具有分离的富血小板血浆层的每个单位；和c)分离所述分离的富血小板血浆层以提供富血小板血浆单位。在一些实施方案中，所述一个或多个参数还可包括供体年龄、处理前(例如，在开始所述方法之前)的全血存储时间、血袋尺寸和/或血小板聚集的供体历史。在一些实施方案中，所述一个或多个参数包括血细胞比容。在一些实施方案中，所述选定单位亚组中指定的血细胞比容范围为约0.400至约0.480L/L，约0.400至约0.470L/L、约0.410至约0.480L/L、约0.380L/L至约0.435L/L、约0.435L/L至约0.500L/L、约0.440L/L至约0.500L/L、约0.380L/L至约0.420L/L、约0.420L/L至约0.460L/L、约0.425L/L至约0.460L/L、约0.460L/L至约0.500L/L或约0.465L/L至约0.500L/L。在一些实施方案中，所述选定单位亚组中指定的血细胞比容范围为至少约0.380L/L且小于约0.435L/L，或至少约0.435L/L且小于约0.500L/L，或大于约0.435L/L且小于约0.500L/L，或大于约0.435L/L至约0.500L/L。在一些实施方案中，所述选定单位亚组中的指定血细胞比容范围为至少约0.380L/L且小于约0.435L/L，或至少约0.435L/L且小于约0.500L/L。血细胞比容也可以表示为百分比。在一些实施方案中，所述选定单位亚组中指定的血细胞比容范围为约40.0％至约48.0％、约40.0％至约47.0％、约41.0％至约48.0％、约38.0％至约43.5％、约43.5％至约50.0％、约44.0％至约50.0％、约38.0％至约42.0％、约42.0％至约46.0％、约42.5％至约46.0％、约46.0％至约50.0％或约46.5％至约50.0％。在一些实施方案中，所述选定单位亚组中指定的血细胞比容范围为至少约38.0％且小于约43.5％，或至少约43.5％且小于约50.0％，或大于本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备血小板制品的方法，其包括：a)从多个捐赠全血单位中选择全血单位亚组，其中所述多个捐赠全血单位满足管理机构或认证组织对于捐赠全血的接受标准，其中所述全血单位亚组的每个单位对于选自血细胞比容、血红蛋白、供体性别、全血容量、血细胞压积和血小板计数的一个或多个参数中的每一个均在指定范围内，并且其中所述选定全血单位亚组的所述一个或多个参数中每一个参数的指定范围比满足管理机构或认证组织对于捐赠全血相同参数的接受标准的范围更窄；b)在相同的离心条件下对所述选定单位亚组进行离心，以提供具有分离的富血小板血浆层的每个单位；和c)分离所述分离的富血小板血浆层以提供富血小板血浆单位。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.23 US 62/028,245;2014.10.24 US 62/068,528;1.一种制备血小板制品的方法，其包括：a)从多个捐赠全血单位中选择全血单位亚组，其中所述多个捐赠全血单位满足管理机构或认证组织对于捐赠全血的接受标准，其中所述全血单位亚组的每个单位对于选自血细胞比容、血红蛋白、供体性别、全血容量、血细胞压积和血小板计数的一个或多个参数中的每一个均在指定范围内，并且其中所述选定全血单位亚组的所述一个或多个参数中每一个参数的指定范围比满足管理机构或认证组织对于捐赠全血相同参数的接受标准的范围更窄；b)在相同的离心条件下对所述选定单位亚组进行离心，以提供具有分离的富血小板血浆层的每个单位；和c)分离所述分离的富血小板血浆层以提供富血小板血浆单位。2.权利要求1的方法，其中所述一个或多个参数包括血细胞比容。3.权利要求2的方法，其中所述选定单位亚组中的血细胞比容的指定范围为约0.380L/L至约0.435L/L，或约0.440L/L至约0.500L/L。4.权利要求1的方法，其中所述一个或多个参数包括血红蛋白。5.权利要求4的方法，其中所述选定单位亚组中的血红蛋白的指定范围为约13.5g/dL至约15.0g/dL，或约15.0g/dL至约16.5g/dL。6.权利要求1的方法，其中所述一个或多个参数包括供体性别。7.权利要求6的方法，其中所述选定单位亚组中的供体性别的指定范围是100％女性供体。8.权利要求6的方法，其中所述选定单位亚组中的供体性别的指定范围是100％男性供体。9.权利要求1的方法，其中所述一个或多个参数包括全血容量。10.权利要求9的方法，其中所述全血容量的指定范围为约332-368mL、约427-473mL或约475-525mL。11.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述选定全血单位亚组的每个单位在两个或更多个所述参数的相同指定范围内。12.权利要求11的方法，其中所述两个或更多个参数包括血细胞比容和供体性别。13.权利要求11的方法，其中所述两个或更多个参数包括供体性别和全血容量。14.权利要求11的方法，其中所述两个或更多个参数包括全血容量和血红蛋白。15.权利要求11的方法，其中所述选定全血单位亚组的每个单位在三个或更多个所述参数的相同指定范围内。16.权利要求15的方法，其中所述三个或更多个参数包括全血容量、供体性别和血小板计数。17.权利要求1-16中任一项的方法，其中所述选定全血单位亚组的所述一个或多个参数中每一个参数的所述指定范围比所述多个捐赠全血单位中的相同参数的范围更窄。18.权利要求1-17中任一项的方法，其中所述选定全血单位亚组的每个单位在所述一个或多个参数中至少一个参数的至少2个指定范围之一内。19.权利要求18的方法，其中所述选定全血单位亚组的所述一个或多个参数中至少一个参数的所述至少2个指定范围中的每一个比满足管理机构或认证组织对捐赠全血的相同参数的接受标准的范围更窄。20.权利要求18或权利要求19的方法，其还包括选择对于所述一个或多个参数中的至少一个参数在所述至少2个指定范围的第一指定范围内的第一全血单位亚组，以及在所述至少2个指定范围的第二指定范围内的第二全血单位亚组。21.权利要求20的方法，其还包括在不同离心条件下对所述第一选定全血单位亚组和所述第二选定全血单位亚组进行离心。22.权利要求18或权利要求19的方法，其中所述离心条件由所述一个或多个参数的所述至少2个指定范围中的每一个确定。23.权利要求22的方法，其中为所述一个或多个参数的所述至少2个指定范围中的每一个确定的离心条件彼此不同。24.权利要求18-23中任一项的方法，其中所述一个或多个参数的所述至少2个指定范围是非重叠的范围。25.权利要求18-24中任一项的方法，其中所述全血单位亚组的每个单位在所述一个或多个参数中至少一个参数的至少3个指定范围之一内。26.权利要求25的方法，其中所述全血单位亚组的每个单位在所述一个或多个参数中至少一个参数的所述至少4个指定范围之一内。27.权利要求1-26中任一项的方法，其中所述管理机构是美国食品与药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)、澳大利亚治疗用品管理局(TGA)、中国食品与药物管理局(CFDA)或日本厚生劳动省(MHLW)。28.权利要求1-26中任一项的方法，其中所述认证组织是AABB或欧洲药品和医疗保健质量管理局(EDQM)29.权利要求1-28中任一项的方法，其中所述分离的富血小板血浆单位包含少于约5x106个红细胞。30.权利要求1-29中任一项的方法，其还包括处理所述分离的富血小板血浆单位，以提供用于病原体灭活的富血小板血浆单位。31.权利要求1-30中任一项的方法，其还包括：d)对所述分离的富血小板血浆单位进行离心，以提供具有分离的贫血小板血浆层和血小板浓缩物层的富血小板血浆单位；和e)分离所述分离的血小板浓缩物层以提供血小板浓缩物单位。32.权利要求31的方法，其还包括处理所述分离的血小板浓缩物单位以提供用于病原体灭活的血小板浓缩物单位。33.一种制备血小板制品的方法，其包括：a)根据选自血细胞比容、血红蛋白、供体性别、全血容量、血细胞压积和血小板计数的一个或多个参数来鉴定多个捐赠的全血单位；b)从所述多个捐赠的全血单位中选择全血单位亚组，其中所述选定亚组的每个单位在所述一个或多个参数中的至少一个参数的至少2个指定范围之一内；c)在相同的离心条件下对所述选定单位亚组进行离心，以提供具有分离的富血小板血浆层的每个单位；和d)分离所述分离的富血小板血浆层以提供富血小板血浆单位。34.权利要求33的方法，其包括根据两个或更多个所述参数鉴定所述多个捐赠的全血单位。35.权利要求34的方法，其包括根据三个或更多个所述参数鉴定所述多个捐赠的全血单位。36.权利要求33-35中任一项的方法，其中所述参数的至少2个指定范围是非重叠的范围。37.权利要求33-35中任一项的方法，其中所述选定亚组的每个单位对于所述一个或多个参数是基本上相同的。38.权利要求33-35中任一项的方法，其中所述选定亚组的每个单位对于所述一个或多个参数中的至少一个参数彼此相差不超过约5％、10％、15％或20％。39.权利要求33-35中任一项的方法，其中所述一个或多个参数包括血细胞比容。40.权利要求39的方法，其中所述选定单位亚组中的血细胞比容的指定范围为约0.380至约0.435L/L或约0.440至约0.500L/L。41.权利要求33-35中任一项的方法，其中所述一个或多个参数包括血红蛋白。42.权利要求41的方法，其中所述选定单位亚组中的血红蛋白的指定范围为约13.5g/dL至约15.0g/dL，或约15.0g/dL至约16.5g/dL。43.权利要求33-35中任一项的方法，其中所述一个或多个参数包括供体性别。44.权利要求43的方法，其中所述选定单位亚组中的供体性别的指定范围是100％的女性供体。45.权利要求43的方法，其中所述选定单位亚组中的供体性别的指定范围是100％的男性供体。46.权利要求33-35中任一项的方法，其中所述一个或多个参数包括全血容量。47.权利要求46的方法，其中所述全血容量的指定范围为约332-368mL、约427-473mL或约475-525mL。48.权利要求33-47中任一项的方法，其中所述选定全血单位亚组的每个单位在两个或更多个所述参数的相同的指定范围内。49.权利要求48的方法，其中所述两个或更多个参数包括血细胞比容和供体性别。50.权利要求48的方法，其中所述两个或更多个参数包括供体性别和全血容量。51.权利要求48的方法，其中所述两个或更多个参数包括全血容量和血红蛋白。52.权利要求48的方法，其中所述选定全血单位亚组的每个单位在三个或更多个所述参数的相同的指定范围内。53.权利要求52的方法，其中所述三个或更多个参数包括全血容量、供体性别和血小板计数。54.权利要求33-53中任一项的方法，其中所述选定全血单位亚组中的参数的指定范围比所述多个捐赠的全血单位中相同参数的范围窄。55.权利要求33-53中任一项的方法，其中所述选定全血单位亚组中参数的指定范围比满足监管机构或认证组织用于捐赠全血的接受标准的捐赠全血的相同参数的范围窄。56.权利要求55的方法，其中所述管理机构是美国食品与药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)、澳大利亚治疗用品管理局(TGA)、中国食品与药物管理局(CFDA)或日本厚生劳动省(MHLW)。57.权利要求55的方法，其中所述认证组织是AABB或欧洲药品和医疗保健质量管理局(EDQM)。58.权利要求33-57中任一项的方法，其还包括选择在所述至少一个或多个参数中的给定参数的所述至少2个指定范围中的第一指定范围内的第一全血单位亚组，以及选择在所述给定参数的所述至少2个指定范围的第二指定范围内的第二全血单位亚组。59.权利要求58的方法，其还包括在不同的离心条件下对所述第一选定全血单位亚组和所述第二选定全血单位亚组进行离心。60.权利要求33-57中任一项的方法，其中所述离心条件由所述至少一个参数的所述至少2个指定范围中的每一个确定。61.权利要求60的方法，其中对于所述至少一个参数的所述至少2个指定范围中每一个的离心条件彼此不同。62.权利要求33-61中任一项的方法，其中所述指定范围是所述一个或多个参数中至少一个的至少3个指定范围中的一个。63.权利要求62的方法，其中所述指定范围是所述一个或多个参数中至少一个的至少4个指定范围中的一个。64.权利要求33-63中任一项的方法，其中所述分离的富血小板血浆单位包含少于约5x106个红细胞。65.权利要求33-64中任一项的方法，其还包括处理所述分离的富血小板血浆单位，以提供用于病原体灭活的富血小板血浆单位。66.权利要求33-65中任一项的方法，其还包括：e)对所述分离的富血小板血浆单位进行离心，以提供具有分离的贫血小板血浆层和血小板浓缩物层的富血小板血浆单位；和f)分离所述分离的血小板浓缩物层，以提供血小板浓缩物单位。67.权利要求66所述的方法，其包括：a)根据供体性别鉴定多个捐赠的全血单位；b)从所述多个捐赠的全血单位中选择第一全血单位亚组，其中所述第一选定亚组的每个单位具有相同的供体性别；c)在相同的离心条件下对所述第一选定单位亚组进行离心，以提供具有分离的富血小板血浆层的每个单位；d)分离所述分离的富血小板血浆层以提供富血小板血浆单位；e)对所述分离的富血小板血浆单位进行离心，以提供具有分离的贫血小板血浆层和血小板浓缩物层的富血小板血浆单位；f)分离所述分离的血小板浓缩物层，以从所述第一全血单位亚组提供血小板浓缩物单位；g)从所述多个捐赠的全血单位中选择第二全血单位亚组，其中所述第二选定亚组的每个单位具有相同的供体性别，并且其中所述第二选定亚组的供体性别与所述第一选定亚组的供体性别不同；h)在相同的离心条件下对所述第二选定单位亚组进行离心，以提供具有分离的富血小板血浆层的每个单位，其中所述第二全血单位亚组的离心条件与所述第一全血单位亚组的离心条件不同；i)分离所述分离的富血小板血浆层以提供富血小板血浆单位；j)对所述分离的富血小板血浆单位进行离心，以提供具有分离的贫血小板血浆层和血小板浓缩物层的富血小板血浆单位；和k)分离所述分离的血小板浓缩物层，以从所述第二全血单位亚组提供血小板浓缩物单位。68.权利要求66或权利要求67的方法，其还包括处理所述分离的血小板浓缩物单位以提供用于病原体灭活的血小板浓缩物单位。69.权利要求31、66和67中任一项的方法，其中所述分离的血小板浓缩物单位包含约0.1x1011至约2.2x1011个血小板。70.权利要求69的方法，其中所述分离的血小板浓缩物单位包含约0.4x1011至约0.8x1011个血小板。71.权利要求69的方法，其中所述分离的血小板浓缩物单位包含约0.8x1011至约1.1x1011个血小板。72.权利要求31或66-71中任一项的方法，其中所述分离的血小板浓缩物还包含供体血浆。73.权利要求72的方法，其中所述供体血浆是一定量的来自所述富血小板血浆单位的剩余血浆。74.权利要求72的方法，其中所述供体血浆是来自与所述分离的血小板浓缩物相同的供体的血浆。75.权利要求72的方法，其中所述供体血浆是来自与所述分离的血小板浓缩物的供体不同的供体的血浆。76.权利要求72的方法，其中所述供体血浆是新...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·佛美吉，
申请(专利权)人：塞鲁斯公司，
类型：发明
国别省市：美国,US