用于诊断和治疗应用的微气泡系链制造技术

本公开内容涉及结合一个或多个部分的白蛋白微气泡的组合物，所述部分显示出相对于游离的、天然HSA，对白蛋白微气泡的结合偏好。还讨论了白蛋白微气泡组合物的生产和白蛋白微气泡组合物在治疗或诊断剂的超声介导的递送中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于诊断和治疗应用的微气泡系链背景本文公开的主题涉及微气泡组合物在诊断或治疗应用中的用途。多种治疗剂或药物由于一种或多种不利副作用、在血液中溶解性差或高成本而在商业或医学上不是可行的。为了解决某些这样的失败，已开发了递送系统例如超声微气泡(USMB)介导的递送系统。在这样的系统中，充气微气泡与感兴趣的治疗剂缔合。在治疗条件下，响应于在感兴趣的靶位点(即，解剖区域)施加超声能量，充气微气泡经历空穴作用。这种空穴事件导致微气泡破坏(惯性空穴作用)并且推测伴随有导致在周围组织和细胞的膜中瞬态孔隙形成的冲击波。瞬态孔隙允许治疗剂进入待治疗的组织。在其他情况下，超声导致稳定的空穴作用而不是惯性空穴作用，这也可导致药物向组织或细胞的递送增加。以可能的未来应用对这样的方法进行了研究，所述应用包括将小分子药物、寡核苷酸和质粒DNA(pDNA)靶向递送至例如患者。在微气泡的存在下，当施加超声时，可显著提高治疗剂的递送。通常，药物的药代动力学性质和清除机制是递送至组织和细胞的背后的关键驱动因素。微气泡和感兴趣的药物之间的结合可通过例如，提高体内稳定性，操纵药物的生物分布特性，或其它机制影响药物递送至感兴趣的位点的效率。然而，这样的结合关系的性质和程度，和它们对递送的作用，通常没有得到深入研究并且了解甚少。因此，开发一种更适合的USMB介导的药物递送系统和相关的递送剂可能是合乎需要的。简要描述在一个实施方案中，提供了一种组合物。所述组合物包含含有白蛋白壳的微气泡，和结合于微气泡的部分。所述部分相对于天然白蛋白优先结合于微气泡。在一个另外的实施方案中，提供了一种组合物。所述组合物包含含有白蛋白壳的白蛋白微气泡。所述组合物还包含治疗剂或诊断剂，和连接白蛋白微气泡和治疗剂或诊断剂的花青5衍生物。在一个进一步的实施方案中，提供了一种方法。该方法包括于室温下混合白蛋白微气泡组合物和药物或部分-结合的药物，其中药物或部分-结合的药物相对于天然白蛋白优先结合于微气泡。在又一个进一步的实施方案中，提供基于超声的治疗方法。该方法包括将白蛋白微气泡组合物引入患者中的行动。白蛋白微气泡组合物包含：白蛋白壳、感兴趣的分子和使感兴趣的分子结合于白蛋白壳的部分。所述部分相对于游离的、天然人血清白蛋白优先结合于白蛋白壳。然后该方法的进一步行动是使超声能量对准感兴趣的解剖区域，以引起在感兴趣的解剖区域的白蛋白微气泡的空穴作用。附图简述当参考附图阅读以下的详细描述时，本专利技术的这些和其它特征、方面和优点将变得更易理解，其中在整个附图中，同样的字符代表同样的部件，其中：图1描述依据本公开内容的各方面的一种适用于超声微气泡介导的药物递送系统的超声系统；图2描述依据本公开内容的一个方面的样品制备流程；图3描述依据本公开内容的各方面的正在研究中的分子化学结构；图4描述用来产生图3的某些分子的化学反应；图5描述依据本公开内容的一个方面的一个另外的样品制备流程；图6描述依据本公开内容的各方面的第一组合物的亮视野和荧光显微术结果的灰度表示；图7描述依据本公开内容的各方面的第二组合物的亮视野和荧光显微术结果的灰度表示；图8描述依据本公开内容的各方面的第三组合物的亮视野和荧光显微术结果的灰度表示；图9描述依据本公开内容的各方面的第四组合物的亮视野和荧光显微术结果的灰度表示；图10描述依据本公开内容的各方面的第五组合物的亮视野和荧光显微术结果的灰度表示；图11描述依据本公开内容的各方面的荧光显微术结果的图解表示；图12描述依据本公开内容的各方面的流式细胞术结果的图解表示；图13描述依据本公开内容的各方面的一个进一步的样品制备流程；图14描述依据本公开内容的各方面，作为天然HSA浓度的函数和作为微气泡白蛋白浓度的函数的染料结合分数概况的图解表示；和图15说明依据本公开内容的各方面，可被用来制备治疗组合物的另一个样品制备流程。详细描述本公开内容的某些方面涉及一种诊断或治疗微气泡组合物，其包含作为对白蛋白微气泡的结合系链起作用的部分。所述部分可附接于药物或诊断剂，例如可促进在靶位置成像或其它诊断程序的治疗剂或诊断组合物。此外，在某些实施方案中，所述部分也可作为光学示踪剂起作用(例如，可以发出荧光)，并且在这样的实施方案中，光学示踪可以作为用于诊断目的的工具，例如，作为光学探针。因此，用这样的组合物介导的适合于体内使用的药物递送系统包含：1)白蛋白微气泡，2)一个或多个显示出相对于游离天然人血清白蛋白的对白蛋白微气泡(其中白蛋白微气泡可以是例如，Optison™)的结合偏好的部分，和3)靶向递送治疗或诊断组合物的超声能量。在一些实施方案中，一个或多个部分可以是用来使感兴趣的治疗或诊断组合物官能化的分子。在其它实施方案中，所述部分可以是感兴趣的治疗或诊断组合物的内在基团，以致组合物本身表现出相对于游离天然人血清白蛋白的对白蛋白微气泡的结合偏好。关于白蛋白微气泡，这些微气泡可源自人血清白蛋白(HSA)或其它合适的生物可相容的白蛋白源，包括人造或合成的白蛋白。一个这样的白蛋白微气泡源的实例是Optison™白蛋白壳微球(通常也称为OptisonTM“微气泡”)。Optison™，或其它合适的微气泡形成介质，可源自HSA，但可能不同于身体内发现的游离的、天然HSA。举例来说，在Optison™微气泡的情况下，这些微气泡具有围绕全氟丙烷核心的HSA壳。在一些实施方案中，合适的微气泡可具有在约3-4.5μm(例如，在约1μm和约10μm之间)的范围内的平均直径。因为一个或多个以下原因，在充气的、白蛋白微气泡组合物例如OptisonTM或其它合适的组合物中存在的白蛋白可能不同于体内发现的HSA：它可能是部分变性的，它可能是部分交联的，或白蛋白可能以相对于天然HSA的不同比例的一个或多个蛋白质构象存在。如上面所述，在某些实施方案中，一个或多个附接于微气泡的部分可表现出相对于游离天然人血清白蛋白的对白蛋白微气泡的结合偏好。如本文所讨论的，在某些实施方案中，显示出相对于游离的、天然HSA的对白蛋白微气泡的结合偏好的分子可作为药物上的官能团提供，所述官能团能使它们结合于微气泡并能够在施加超声能量时使有效药物体内递送成为可能。在某些情况下，所述部分可内在地存在于感兴趣的药物上，因此不需要在一个单独的步骤中添加。在一个实施方案中，所述部分成分可以是可用来将治疗剂或诊断剂“系链”于微气泡的聚乙二醇化或非-聚乙二醇化花青5(Cy5)衍生物。例如，用作对微气泡的系链的Cy5衍生物可用治疗剂例如小分子药物、寡核苷酸(例如siRNA)或大分子(例如质粒DNA)官能化。如先前所考虑的，本方法可被用来解决与不利副作用、在血液中溶解性差或高成本有关的药物递送问题。在一个实施中，通过使治疗剂结合于微气泡(例如使用系链)，形成复合物，当它在体内循环时减少药物的生物利用度，直至它在超声处理时在靶位点释放。这具有减少不利副作用的效果。复合物形成也可提高溶解性，因为微气泡可以携带否则可表现出差的溶解性的药物的多个拷贝。由于通过增加在超声递送部位的局部药物浓度，在结合于气泡时原则上可以显著提高药物的递送效率，因此减少了总成本。而且，如上面所述，在某些实施方案中，所述部分(例如，Cy5衍生物)对它们附接的微气泡进行荧光标记。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其包含：包含白蛋白壳的微气泡；和结合于微气泡的部分，其中所述部分相对于天然白蛋白优先结合于微气泡。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.21 US 14/5506891.一种组合物，其包含：包含白蛋白壳的微气泡；和结合于微气泡的部分，其中所述部分相对于天然白蛋白优先结合于微气泡。2.权利要求1的组合物，其中每个部分作为在各自的治疗剂上的官能团提供。3.权利要求2的组合物，其中各自的治疗剂包含小分子药物、寡核苷酸或大分子。4.权利要求1的组合物，其中每个部分是各自的治疗剂的一部分。5.权利要求1的组合物，其中每个部分作为在各自的诊断剂上的官能团提供。6.权利要求1的组合物，其中所述部分是荧光染料。7.权利要求1的组合物，其中白蛋白壳包含部分变性、部分交联的人血清白蛋白。8.权利要求1的组合物，其中微气泡包含全氟丙烷核心。9.权利要求1的组合物，其中微气泡具有在约1μm-约10μm之间的直径。10.权利要求1的组合物，其中所述部分是花青5衍生物。11.一种组合物，其包含：包含白蛋白壳的白蛋白微气泡；治疗剂或诊断剂；和连接白蛋白微气泡和治疗剂或诊断剂的花青5衍生物。12.权利要求11的组合物，其中白蛋白壳包含部分变性、部分交联的人血清白蛋白。13.权利要求11的组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：MD布茨，AS托雷斯，JW卡斯尔，JC罗伯茨，BII坎达帕利尔，
申请(专利权)人：通用电气公司，
类型：发明
国别省市：美国,US