一种载甲氨蝶呤的多级靶向透明质酸纳米粒及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种载甲氨蝶呤的多级靶向透明质酸纳米粒及其制备方法，属医药技术领域，其特征在于由大粒径(～200nm)的透明质酸纳米粒包裹小粒径(～5nm)的聚酰胺‑胺树状聚合物组成，且以甲氨蝶呤作为抗肿瘤药(包封率和载药量分别为：71.62±3.159％、6.46±0.518％)，制备了一种载甲氨蝶呤的多级靶向透明质酸纳米粒静脉注射给药制剂。本发明专利技术所构建的多级靶向透明质酸纳米粒进入体循环后，可通过肿瘤组织血管的高渗透性效应实现纳米粒在肿瘤组织的被动靶向及浓集，同时，可进一步响应肿瘤组织高表达的透明质酸酶，实现透明质酸纳米粒的降解，从而释放出被包裹的聚酰胺‑胺树状聚合物，并利用聚酰胺‑胺树状聚合物粒径小及表面荷正电的特性，实现肿瘤组织的深度渗透及跨肿瘤细胞的药物递送。

Multi stage targeted hyaluronic acid nano particle carrying methotrexate and preparation method thereof

The invention discloses a multi target methotrexate loaded to hyaluronic acid nanoparticles and preparation method thereof, belonging to the technical field of medicine, characterized by large size (~ 200nm) hyaluronic acid nanoparticles with small particle size (~ 5nm) polyamide amine dendrimer, and methotrexate as antitumor drugs (the encapsulation efficiency and drug loading were 71.62 + 3.159%, 6.46 + 0.518%), the preparation of a multi target methotrexate loaded to hyaluronic acid nanoparticles for intravenous injection preparation. Multi target of the invention of the hyaluronic acid nanoparticles into the systemic circulation, can realize the nanoparticles in the tumor tissue of the passive targeting and concentration, and through high permeability effect in tumor tissues, further response hyaluronidase expression in tumor tissue, the degradation of hyaluronic acid nanoparticles, thereby releasing a polyamide amine dendrimer encapsulated, and the characteristics of polyamide amine dendrimer with small particle size and surface is positively charged, realize the depth of penetration of drug in tumor tissue and cross tumor cell delivery.

【技术实现步骤摘要】
一种载甲氨蝶呤的多级靶向透明质酸纳米粒及其制备方法
：本专利技术涉及医药
，特别是一种载甲氨蝶呤的肿瘤深度渗透多级靶向透明质酸纳米粒聚合物及其制备。
技术介绍
：聚酰胺-胺(polyamidoyamine，PAMAM)树状聚合物是一种新型高度分支的功能性材料，因其具有小粒径、末端官能团可修饰、水溶性好、具有高度几何对称性及较大的内部疏水空腔等优势，目前已经在材料、分析化学、生物和医学等诸多领域引起关注。尤其在医药领域，由于PAMAM在生理环境下荷正电，易与带负电的肿瘤细胞膜相结合，因此具备良好的入胞能力，同时由于其PAMAM粒径为5～10nm，有利于跨过肿瘤组织的屏障，从而介导药物深入渗透肿瘤部位，直达肿瘤细胞而发挥疗效，而被认为是最有前景的肿瘤靶向纳米递药系统之一。然而，PAMAM也因为自身的缺点使得其应用受到大大限制，主要是因为未经修饰的PAMAM表面富集正电荷，易于与红细胞结合从而导致血细胞的破坏，引起严重的毒副作用，且小粒径的PAMAM在体循环过程中更易被巨噬细胞快速识别并吞噬。纳米给药体系是指粒径在1～1000nm的药物递送体系，包括粒径较小的树状聚合物、纳米碳管，以本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种载甲氨蝶呤的多级靶向透明质酸纳米粒静脉注射给药系统，其特征在于由大粒径(～200nm)的透明质酸纳米粒包裹小粒径(～5nm)的聚酰胺‑胺(polyamidoyamine，PAMAM)树状聚合物组成。

【技术特征摘要】
1.一种载甲氨蝶呤的多级靶向透明质酸纳米粒静脉注射给药系统，其特征在于由大粒径(～200nm)的透明质酸纳米粒包裹小粒径(～5nm)的聚酰胺-胺(polyamidoyamine，PAMAM)树状聚合物组成。2.根据权利要求1所述载甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)的多级靶向透明质酸纳米粒进入体循环后，可通过肿瘤组织血管的高渗透性效应(enhancedpermeabilityandretentioneffect，EPReffect)实现纳米粒在肿瘤组织的被动靶向及浓集，同时，可进一步响应肿瘤组织高表达的透明质酸酶，实现透明质酸纳米粒的降解，从而释放出被包裹的PAMAM树状聚合物，并利用PAMAM树状聚合物粒径小及表面荷正电的特性，实现肿瘤组织的深度渗透及跨肿瘤细胞的药物递送，从而发挥MTX的抗肿瘤疗效。3.一种透明质酸包裹PAMAM树状聚合物多级纳米粒的制备方法，其特征在于采用以下步骤：a.称取15mgPAMAM，将其溶于3ml纯化水，超声混匀得到PAMAM水溶液。b.PAMAM水溶液中逐渐加入MTX粉末25mg，室温下1000rpm避光搅拌3h后，以0.45μm醋酸纤维素膜过滤除去未反应的MTX粉末，滤液冷冻干燥72h得黄色载药PAMAM内核，即PAMAM/MTX。c.称取10mg的透明质酸，溶解于适量的纯化水中，超声使透明质酸溶解。d.PAMAM/MTX溶解成水...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴正红，霍蒙蒙，祁小乐，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32