The invention discloses a dronedarone hydrochloride preparation, the process comprises the following steps: the raw material A by oxalate, washing, drying and concentration to prepare the intermediate 1; then will I intermediates by condensation reaction, washing, drying, concentrating and double substitution, extraction, washing, drying and concentrating process intermediate II; intermediate II by salt forming reaction, filtration, drying of dronedarone hydrochloride crude; dronedarone hydrochloride crude product by dissolution, crystallization, filtration and cake, made a decision Naidalongdi hydrochloride masterwork, then hydrochloric acid is a product Naidalongdi dissolution, crystallization, filtration and filter cake and drying will Naidalongdi two hydrochloric acid A as raw materials, refined products; (5 amino 2 butyl 3 benzofuran [4 [3 (two) butyl amino) propoxy] phenyl] ketone two oxalic acid Salt. The preparation process of dronedarone hydrochloride low impurity content, high stability, good efficacy, and low cost for mass production.
【技术实现步骤摘要】
一种盐酸决奈达隆制备工艺
本专利技术涉及药品制备领域，具体涉及一种盐酸决奈达隆制备工艺。
技术介绍
决奈达隆(Dronedarone)，化学名为N-[2-正丁基-3-[4-3-(二正丁胺基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯丙呋喃基]甲磺酰胺，由法国赛诺菲-安万特开发，能够有效降低房颤或心房扑动，是一种抗心律失常药物，适用于患有阵发性或持续性房颤或房扑患者。2009年7月，经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。房颤是一种非常复杂的疾病，可使患者卒中风的风险增加5倍，使具有心血管危险因素的患者愈后变差，死亡率增加两倍。心房扑动属另一类房性心率失常，可发展为房颤。房颤是导致心律失常住院的主要原因，由于房颤导致的住院病历逐年升高，以往还没有药物被证明能够降低心律失常患者的住院率或者死亡率。决奈达隆是目前经临床试验证明唯一能够显著降低房颤/心房扑动患者发病率和死亡率的抗心律失常药物，在房颤/心房扑动等治疗领域具有广阔的临床应用前景。此外，与抗心律失常金标准药物胺碘酮比较，决奈达隆化学结构中不含碘，亲酯性较弱，服用后磷脂不会沉积于肺部，所以心血管系统外不良反应要比胺碘酮少。决...
【技术保护点】
一种盐酸决奈达隆制备工艺，其特征在于，包括以下工艺步骤：(1)通过原料A经去草酸盐、洗涤、干燥和浓缩后制得中间体Ⅰ；(2)中间体Ⅰ经缩合反应、洗涤、干燥、浓缩、去双取代、萃取、洗涤、干燥和浓缩工艺制得中间体Ⅱ；(3)中间体Ⅱ经成盐反应、过滤、干燥后制得盐酸决奈达隆粗品；(4)盐酸决奈达隆粗品经溶解、析晶、过滤取滤饼，制得盐酸决奈达隆第一次精制品，再将盐酸决奈达隆第一次精制品溶解、析晶、过滤取滤饼、干燥制得盐酸决奈达隆第二次精制品，即盐酸决奈达隆成品；其中，原料A为(5‑氨基‑2‑丁基‑3‑苯并呋喃基)[4‑[3‑(二丁基氨基)丙氧基]苯基]甲酮二草酸盐。
【技术特征摘要】
1.一种盐酸决奈达隆制备工艺，其特征在于，包括以下工艺步骤：(1)通过原料A经去草酸盐、洗涤、干燥和浓缩后制得中间体Ⅰ；(2)中间体Ⅰ经缩合反应、洗涤、干燥、浓缩、去双取代、萃取、洗涤、干燥和浓缩工艺制得中间体Ⅱ；(3)中间体Ⅱ经成盐反应、过滤、干燥后制得盐酸决奈达隆粗品；(4)盐酸决奈达隆粗品经溶解、析晶、过滤取滤饼，制得盐酸决奈达隆第一次精制品，再将盐酸决奈达隆第一次精制品溶解、析晶、过滤取滤饼、干燥制得盐酸决奈达隆第二次精制品，即盐酸决奈达隆成品；其中，原料A为(5-氨基-2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基]甲酮二草酸盐。2.根据权利要求1所述的一种盐酸决奈达隆制备工艺，其特征在于，步骤(1)中，原料A经去草酸盐、洗涤、干燥和浓缩后制得中间体Ⅰ的具体工艺为：1)将含有二氯甲烷的氨水滴加在原料A上，调节PH至8-9后搅拌25-35min，静置20min，分出二氯甲烷层，二氯甲烷层用纯化水分两次洗涤，再用NaCl溶液洗涤一次，然后加入无水硫酸钠干燥50-70min；2)干燥完毕后进行抽滤，得到的滤饼用二氯甲烷洗涤，继续抽滤至无液滴滴出；3)合并滤液，转移至搪瓷反应釜中进行减压浓缩，浓缩时，温度在28-32℃间，真空度≤-0.08Mp，无液滴滴出时停止浓缩，得到中间体Ⅰ。3.根据权利要求1所述的一种盐酸决奈达隆制备工艺，其特征在于，步骤(2)中，中间体Ⅰ经缩合反应、洗涤、干燥、浓缩、去双取代、萃取、洗涤、干燥和浓缩工艺制得中间体Ⅱ的具体工艺为：1)向1000L搪瓷反应釜内依次加入二氯甲烷、中间体Ⅰ和三乙胺搅拌至澄清，降温并控制溶液温度在0±5℃，再滴加甲烷基磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，控制溶液在温度0±5℃反应30-60min，薄层层析检测；2)将步骤1)中反应完毕的溶液转移至2000L搪瓷反应釜中，用纯化水分两次洗涤，保留有机层，再用氯化钠溶液洗涤一次，每次洗涤均搅拌10分钟，静置20分钟，有机层用无水硫酸钠干燥100-140分钟；3)干燥完毕后过滤，滤饼用二氯甲烷进行洗涤，继续抽滤至无液滴滴出，合并滤液，转移至200L的搪瓷反应釜中减压浓缩，无液滴滴出时停止浓缩，得到中间体Ⅱ粗品；4)将中间体Ⅱ转移至1000L搪瓷反应釜中，加入无水乙醇，搅拌溶解后滴加氢...
【专利技术属性】
技术研发人员：谢德龙，李勇，
申请(专利权)人：四川制药制剂有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51
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