本发明专利技术提供了一种含有重组人松弛素‑2类似物的药物组合物及其制备方法。具体而言，所述注射液处方中包含重组人松弛素‑2类似物和至少一种缓冲剂，其中所述的缓冲剂选自枸橼酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、醋酸盐中的至少一种。本发明专利技术所述的重组人松弛素‑2类似物注射液具有稳定性良好、易于工业化大生产的特点。
A containing recombinant human relaxin 2 analogues of the pharmaceutical composition and preparation method thereof
The present invention provides a recombinant human relaxin 2 analogues of pharmaceutical composition and preparation method thereof. Specifically, the injection prescriptions containing recombinant human relaxin 2 analogues and at least one buffer, wherein the buffer is selected from citrate, succinate, tartrate, gluconate, lactate, acetate in at least one. The relaxation of recombinant human hormone analogues 2 injection has the characteristics of good stability and easy industrialized production.
【技术实现步骤摘要】
一种含有重组人松弛素-2类似物的药物组合物及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种含重组人松弛素-2类似物的可供注射给药的药物制剂，该制剂具有稳定性良好、易于工业放大的特点。
技术介绍
松弛素(Relaxin简称RLX)是一种多肽激素，其由哺乳动物的卵巢分泌。在体内具有多种生理功能，包括松弛耻骨韧带、抑制子宫收缩、软化子宫颈等。1926年，松弛素由FrederickHisaw首次发现。20世纪70-80年代，松弛素被认为是一种双链蛋白质。松弛素的结构与胰岛素相似。松弛素家族包括7个成员，其中人体内主要为人松弛素-2(Relaxin-2)。近年来的一系列研究发现，人松弛素-2对心力衰竭等心血管疾病具有显著的治疗作用，能够扩张体循环血管、扩张肾脏血管并增加动脉顺应性。相关临床试验研究结果显示，人松弛素-2在用于急性心力衰竭(AcuteHeartFailure，AHF)的治疗中，显示出良好的疗效和安全性。US5166191公开了松弛肽用于治疗心血管疾病尤其是心力衰竭。CN1052655公开了溶液pH及离子强度对松弛肽稳定性的影响，并公开了一种松弛肽的液体制剂，该液体制剂的适宜浓度约为1.0mg/mL，但未能解决松弛肽注射液浓度增高引起的制剂稳定性显著降低的问题。CN102133200公开了一种松弛肽的冻干粉制剂及其制备工艺。但冻干粉制剂在应用前需要复溶操作，从而延误急性心力衰竭的最佳治疗时机。CN103768584公开了含有牛血清白蛋白或人血清白蛋白、缓冲盐、氯化钠、PEG200或PEG400的松弛素注射液。WO2015067113公开了一种特定序列的重组人松弛素-2类似物，其包含A链和B链，这种类似物能在真核表达系统(细胞)里完成松弛素前体的蛋白折叠、酶切，并且分泌到发酵液中。其生物学活性比野生型松弛素高2倍以上，具体结构序列如下：其中B链(DB14)DSWMEEVIKLCGRDLVRAQIAICGMSTWS，A链(DA1)DLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC，两者之间通过二硫键连接。作为多肽类药物，重组人松弛素-2类似物具有该类药物普遍的特点，即口服生物利用度低，易被体内各种酶类降解破坏，并且稳定性低，易降解和变性，同时与其他蛋白质多肽类药物相似，重组人类松弛素-2类似物不适于口服给药。因此，提供一种稳定、不易降解和变形的重组人类松弛素-2类似物注射制剂，对于本领域技术人员是一种挑战。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种稳定性良好的重组人松弛素-2类似物的静脉给药制剂，并且该制剂的制备工艺简单，适合于工业化大生产。本专利技术提供可供注射的重组人松弛素-2类似物药物组合物，含有活性成分重组人松弛素-2类似物和至少一种缓冲剂。本专利技术所述重组人松弛素-2类似物，包含A链和B链，两者之间通过二硫键连接，A链和B链的氨基酸序列如下：B链(DB14)DSWMEEVIKLCGRDLVRAQIAICGMSTWSSEQIDNO:1A链(DA1)DLYSALANKCCHVGCTKRSLARFCSEQIDNO:2A链与B链连接后形成的重组人松弛素-2类似物具体结构如下：本专利技术所述药物组合物重组人松弛素-2类似物的浓度范围为1-4mg/ml，优选为1-2mg/ml，更优为1-1.5mg/ml。本专利技术所述缓冲剂可以为枸橼酸盐(例如：枸橼酸一钠及二钠的混合物，枸橼酸-枸橼酸三钠盐的混合物，枸橼酸-枸橼酸单钠盐的混合物等)，琥珀酸盐(例如：琥珀酸-琥珀酸单钠盐的混合物，琥珀酸-氢氧化钠混合物等)，酒石酸盐(例如：酒石酸-酒石酸钠盐的混合物，酒石酸-氢氧化钠混合物等)，醋酸盐(醋酸与醋酸钠的混合物)，苹果酸盐，葡糖酸盐，乳酸盐中的至少一种。在此，优选枸橼酸盐。本专利技术的药物组合物，其pH范围为4.0-7.0，优选为4.0-6.0，更优为4.5-5.5。进一步而言，本专利技术提供一种药物组合物，含有重组人松弛素-2类似物和枸橼酸-枸橼酸钠缓冲剂，药物组合物中重组人松弛素-2类似物浓度为0.5～1.5mg/ml，药物组合物的pH维持于5.0左右。本专利技术所述药物组合物中还含有适当的等渗调节剂，以利于非经肠胃的给药方式，尤其是静脉输注。所述的等渗调节剂可以选自氯化钠或葡萄糖，优选为氯化钠。本专利技术所述药物组合物，其渗透压范围为200-300mOsm/kg，优选为240-260mOsm/kg。在临床给药前，本专利技术提供的药物组合物需用一种水性稀释剂进行稀释，其中所述的水性稀释剂可选自注射用水、生理盐水、5％的葡萄糖溶液，优选为生理盐水。本专利技术还提供了一种制备所述重组人松弛素-2类似物组合物的方法，包括下列步骤：1)配制稳定液：称取处方量的稳定盐加入约90％处方量的注射用水，室温下搅拌溶解，再加入适量的等渗调节剂，；2)向上述溶液中，加入处方量的重组人松弛素-2类似物，室温下搅拌均匀；3)定溶：补加注射用水至最终体积，室温下搅拌，以混合均匀。为了获得符合注射液标准的药物组合物，上述方法还含有4)将上述药液经0.22μm的微孔滤膜过滤后，得无菌药液的步骤。为了商业销售需要将上述所得无菌药液进一步的分装入西林瓶，压塞，轧盖。具体实施方式以下实施例是为了阐述专利技术，并不以任何方式限制本专利技术的范围。实施例1原料配比：重组人松弛素-2类似物100mg枸橼酸69.3mg枸橼酸钠197.1mg氯化钠724.7mg注射用水100mlpH值5.0制备方法如下：称取处方量的枸橼酸盐，加入约90％处方量的注射用水，室温下搅拌溶解；向上述溶液中，加入处方量的重组人松弛素-2类似物，室温下搅拌溶解；补加注射用水至最终体积，室温下搅拌，以混合均匀；将上述药液经0.22μm的微孔滤膜过滤后，得无菌药液，然后分装入西林瓶，压塞，轧盖，即得。实施例2原料配比：制备方法如下：称取处方量的醋酸盐，加入约90％处方量的注射用水，室温下搅拌溶解；向上述溶液中，加入处方量的重组人松弛素-2类似物，室温下搅拌溶解；补加注射用水至最终体积，室温下搅拌，以混合均匀；将上述药液经0.22μm的微孔滤膜过滤后，得无菌药液，然后分装入西林瓶，压塞，轧盖，即得。实施例3原料配比：重组人松弛素-2类似物100mg酒石酸82.5mg酒石酸钠140.5mg氯化钠724.7mg注射用水100mlpH值5.0制备方法如下：称取处方量的酒石酸盐，加入约90％处方量的注射用水，室温下搅拌溶解；向上述溶液中，加入处方量的重组人松弛素-2类似物，室温下搅拌溶解；补加注射用水至最终体积，室温下搅拌，以混合均匀；将上述药液经0.22μm的微孔滤膜过滤后，得无菌药液，然后分装入西林瓶，压塞，轧盖，即得。实施例4原料配比：重组人松弛素-2类似物100mg琥珀酸52.0mg琥珀酸钠90.7mg氯化钠724.7mg注射用水100mlpH值5.0制备方法如下：称取处方量的琥珀酸盐，加入约90％处方量的注射用水，室温下搅拌溶解；向上述溶液中，加入处方量的重组人松弛素-2类似物，室温下搅拌溶解；补加注射用水至最终体积，室温下搅拌，以混合均匀；将上述药液经0.22μm的微孔滤膜过滤后，得无菌药液，然后分装入西林瓶，压塞，轧盖，即得。按照实施例1至实施例4制备重组人松弛素-2类似物注射液，并分别在30℃条件下放置14d，于本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种可供注射的重组人松弛素‑2类似物药物组合物，含有重组人松弛素‑2类似物和至少一种缓冲剂。
【技术特征摘要】
2016.01.27 CN 201610056528X1.一种可供注射的重组人松弛素-2类似物药物组合物，含有重组人松弛素-2类似物和至少一种缓冲剂。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述重组人松弛素-2类似物包含A链和B链，所述A链和B链的氨基酸序列如下所示：B链DSWMEEVIKLCGRDLVRAQIAICGMSTWSA链DLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述重组人松弛素-2类似物在药物组合物中的浓度为0.1～4mg/ml，优选为0.5～2mg/ml，更优为0.5～1.5mg/ml。4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述缓冲剂选自枸橼酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、醋酸盐中的至少一种，优选为枸橼酸盐。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的pH维持于4.0～7.0，优选为4.0～6.0，更优为4.5～5.5。6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述缓冲剂为枸橼酸-枸橼酸钠。7.根据权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：卢韵，陈钟威，陈昊，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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