包含酰肼官能基团的靶向造影剂制造技术

本文描述了一种用于向受试者施用的造影剂。造影剂包括靶向部分，该靶向部分包括酰肼官能基团、与金属可络合部分结合的金属离子、以及连接造影剂的靶向部分和金属可络合部分的连接子。不结合金属离子的部分将造影剂定位于受试者的坏死组织。

A targeted contrast agent containing a hydrazide functional group

A contrast agent for use with a subject is described. The contrast agent includes a targeting portion comprising a hydrazide functional group, a metal ion bound with a metal complexing moiety, and a linker connecting the target portion of the contrast agent and the metal complexing moiety. A portion of the metal ion is not positioned to place the contrast agent in the necrotic tissue of the subject.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含酰肼官能基团的靶向造影剂相关申请的引用本申请要求2014年12月11日提交的美国临时专利申请号62/090,519和2015年7月7日提交的美国临时专利申请62/189,414的优先权的权益，其全部内容通过引用并入本文。
本公开一般地涉及造影剂及其使用方法。
技术介绍
医学诊断成像已经发展成为医学诊断的重要非侵入性工具。核磁共振成像(“MRI”)和计算机断层扫描(“CT”)是两种使用最广泛的成像方法。MRI通常依赖水中受激氢原子核的弛豫特性。当待成像的组织或器官被放置在强大、均匀的磁场中时，组织或器官内氢质子的自旋沿着磁场的轴线排列。医学成像技术还包括超声、SPECT或正电子发射技术(PET)扫描。成像诊断在医学中起着重要的作用，因为它有助于准确定位和表征疾病，这对于制定治疗决策和患者管理总体结局至关重要。由于技术创新，成像技术变得更加强大和通用。虽然可在不施用造影剂的情况下进行诊断成像，但改善诸如组织和器官的内部结构以及体液的可视化的能力导致造影剂的广泛使用。造影剂用于突出特定区域，以提高被研究区域的可见度。用于MRI技术的造影剂改变了其中它们所位于的组织和体腔的驰豫时间，并且通过缩短位于附近的质子的驰豫时间来进行工作。可注射造影剂与成像技术的结合使用在过去十年间急剧增加。这些目前使用的造影剂通常是安全的，然而它们涉及一些不期望的副作用。这些副作用被分为四个主要方面：全身反应、心脏作用、肾脏作用和一般血管作用。已经有很多尝试来开发新的造影剂，主要目的是减轻不良反应。尽管诊断成像的时空分辨率有所改善，但即使使用造影剂，仍然难以进行明确的诊断。这个问题可能归因于在病理组织和正常组织之间的成像信号中存在大量重叠的事实。解决该问题的一个方法是开发特异性集中在靶向器官或组织中的更特异的造影剂。在过去几十年中使用卟啉引起了开发展现靶向能力的新化合物的兴趣。然而，与许多基于卟啉的造影剂相关的问题包括不稳定性、变色性、毒性和缓慢清除率。几个专利申请如WO00/09169和WO02/38546讨论了表现出一些“靶向”能力的各种非卟啉造影剂，然而这些化合物的再现性连同化合物在患者体内的缓慢清除率和寿命相关的问题继续存在。因此，期望提供具有更理想的药代动力学相关清除特性和最小化毒性和/或副作用的造影剂。
技术实现思路
本公开的目的是消除或减轻现有的造影剂的至少一个缺点。在第一方面中，本公开部分地基于意想不到的发现，即包含酰肼官能基团的靶向部分能够靶向坏死组织。本公开提供了一类造影剂，该造影剂包括包含酰肼官能基团的靶向部分、与金属可络合部分结合的金属离子以及连接造影剂的靶向部分和金属可络合部分的连接子。在向受试者施用螯合剂(chelatingagent，络合剂)时，酰肼官能基团定位在坏死组织中。在一些实施方式中，造影剂的金属可络合部分包括氨基羧酸根官能基团。在一些实施方式中，造影剂的氨基羧酸根官能基团是聚氨基羧酸根官能基团。在一些实施方式中，提供了包含结构X-L-Y*M的造影剂，其中X是靶向部分，L是连接子，且Y*M是与造影剂的金属可络合部分(Y)结合的金属离子(M)，其中X包括酰肼官能基团。在一些实施方式中，本公开的造影剂可用作治疗剂和/或诊断剂。在一些实施方式中，本公开的造影剂可用于涉及坏死和坏死相关病理学的医学应用。在一些实施方式中，本公开的造影剂可用于制造用于在诊断成像或成像辅助应用中使用的组合物和/或药物，诊断成像或成像辅助应用包括例如MRI、CT、SPECT、PET、MRI辅助应用、CT辅助应用、SPECT辅助应用或PET辅助应用。在一些实施方式中，结合药学上可接受的载体提供本公开的造影剂。在一些实施方式中，本公开的造影剂可用于监测正在进行的治疗处理的有效性。结合附图在阅读具体实施方式的以下描述后，本公开的其它方面和特征对于本领域普通技术人员将变得显而易见。附图说明现在仅通过实例的方式参考附图描述本公开的实施方式。图1示出了施用造影剂RF1311之前，大鼠肝脏的磁共振图像。图2示出了以40mg/kg的剂量施用造影剂RF1311之后24小时，大鼠肝脏的磁共振图像。图3示出了表现为酒精诱导的肌肉坏死的大鼠的磁共振图像。在第1列中，MRI图像在RF1311施用之前。在第2列中，MRI图像在RF1311施用之后1分钟。在第3列中，MRI图像在RF1311施用之后10分钟。在第4列中，MRI图像在RF1311施用之后24小时。图4是示出了肝脏和肌肉中的RF1311的大鼠梗死组织中的对比度的图表。图4是图1、图2和图3中的结果的图形表示。图5是示出了以30mg/kg的剂量静脉内施用造影剂的大鼠血浆中的造影剂RF1311的浓度随时间的图表。图6是示出了在三种不同的MRI条件下在24小时内RF1311处理的大鼠的梗死和正常组织之间的对比度的图表。图7A是诱导心肌梗死后24小时的体内冠状动脉组织的MRI图像，其中用化合物RF1311处理组织。图7B是离体冠状动脉组织的MRI图像，其中组织对应于图7A中成像的组织。图7C是图7B的组织的照片。图7D是已用氯化三苯基四氮唑(TTC)染色以将坏死组织显示为白色区域的图7C的组织的照片。具体实施方式通常，本公开提供了造影剂，该造影剂包括包含酰肼官能基团的靶向部分、与金属可络合部分结合的金属离子以及连接造影剂的靶向部分和金属可络合部分的连接子。靶向部分定位于坏死组织。传统造影剂具有其中单个螯合剂与金属离子结合以形成络合物的化学结构，例如(Gd-DTPA)、(Gd-DOTA)、(Gd-DTPA-BMA)和(Gd-HPDO3A)。这些传统试剂都不靶向感兴趣的特定器官或组织，并且通常它们与不利的药代动力学有关。这些类型的非特异性传统试剂通常在血浆中具有非常短的半衰期和用于对比度增强成像的短时间窗，这使其难以估计最佳成像定时。如本文所用，术语“受试者”是指动物，例如鸟或哺乳动物。特定动物包括大鼠、小鼠、狗、猫、牛、羊、马、猪或灵长类动物。受试者还可以是人类，可替换地称为患者。受试者还可以是转基因动物。受试者还可以是啮齿类动物，例如小鼠或大鼠。螯合通常用于许多领域，例如金属络合物化学、有机和无机化学和生物化学。螯合剂用于控制水性体系中的金属离子，因此它们在结合用于诊断成像的金属离子的造影剂的领域中受欢迎。螯合剂与多价金属离子形成稳定的水溶性络合物，并通过阻止金属离子的正常反应性来防止不期望的相互作用。本公开的造影剂是包含结合到螯合物中的金属离子的T1松弛剂。MRI信号强度与组织松弛率的值有关。通常，T1造影剂的松弛效率取决于几个因素，包括金属离子的性质以及金属螯合物的大小和结构。T1松弛剂充当水质子的松弛槽(relaxationsink)。顺磁性金属螯合物如Gd(III)、Fe(III)和Mn(II)络合物可以改变周围水质子的松弛率，以允许更有效地提高MRI对比度。螯合物分子相对较大并且与金属离子具有许多键。在金属离子周围的原子层内存在有限数量的游离空间，称为配位层。该游离空间的缺乏通常防止较大螯合物分子的质子充分接近金属离子进行有效的能量传递。因此，组织水能够扩散到金属离子的配位层中并释放它的能量，然后与组织水交换，反过来能使额外的水分子进入配位层。扩散交换发生得非常快，且结果是造影本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于向受试者施用的造影剂，所述造影剂包括：包含酰肼官能基团的靶向部分，与金属可络合部分结合的金属离子，以及连接所述造影剂的所述靶向部分和所述金属可络合部分的连接子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.11 US 62/090,519;2015.07.07 US 62/189,4141.一种用于向受试者施用的造影剂，所述造影剂包括：包含酰肼官能基团的靶向部分，与金属可络合部分结合的金属离子，以及连接所述造影剂的所述靶向部分和所述金属可络合部分的连接子。2.根据权利要求1所述的造影剂，其中所述造影剂具有结构X-L-Y*M，其中X为包含所述酰肼官能基团的所述靶向部分，L为所述连接子，且Y*M为结合至所述造影剂的所述金属可络合部分(Y)的金属离子(M)。3.根据权利要求1或2所述的造影剂，其中所述造影剂的所述金属可络合部分包含氨基羧酸根官能基团。4.根据权利要求3所述的造影剂，其中所述氨基羧酸根官能基团为聚氨基羧酸根官能基团。5.根据权利要求3或4所述的造影剂，其中所述氨基羧酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：继东·张，肯·柯里，
申请(专利权)人：RF医疗公司，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA