包含环孢霉素和海藻糖的眼用组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种包含环孢霉素和海藻糖作为有效成分的眼用组合物、其制备方法、通过将其给药来预防、改善或治疗由干眼症引起的疾病的方法及其用途。根据本发明专利技术的眼用组合物具有对于由诸如干燥空气、炎症、防腐剂等的各种因素引起并且处于各种状态或条件下的干眼症具有多种优异效果。

Ophthalmic compositions comprising cyclosporine and trehalose

The invention relates to a containing cyclosporin and trehalose as an effective ingredient of the ophthalmic composition, its preparation method, the method of the drug prevention, improvement or treatment of diseases caused by dry eye and its use. The ophthalmic composition according to the present invention has a variety of excellent effects on dry eye caused by various factors such as dry air, inflammation, preservatives, etc., and in various conditions or conditions.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含环孢霉素和海藻糖的眼用组合物
本公开涉及一种眼用组合物、其制备方法以及用于预防或治疗眼病的方法。本申请要求于2014年10月17日在韩国提交的申请号为10-2014-0141089的韩国专利申请的优先权，其公开内容通过引用并入本文。
技术介绍
眼泪由三层即油层、水层和粘蛋白层组成，泪膜具有三层结构。干眼综合征或干眼病(以下简称“干眼”)概念范围广泛，并且在许多情况下，其原因尚不清楚，因此将干眼定义为由泪液量或质量下降或变化以及泪膜比正常情况下破裂更快而引起的泪膜不稳定所导致的眼睛异常状况，而不是疾病。根据定义，干眼的类别包括诸如干燥性角膜结膜炎、角膜结膜上皮疾病、泪液分泌减少、Stevens-Johnson综合征、干眼综合症、综合征、泪液不足、眼睛充血、泪膜不稳定或眼水肿的疾病。此外，干眼的类别包括过敏性结膜炎、病毒性结膜炎或白内障手术后的干眼症。此外，近来随着隐形眼镜佩戴者的数量、在人造空气控制的环境下度日、以及广泛使用电视和电脑的视觉显示终端(VDT)的机率的增加，促进干眼的因素急剧增加，因此，干眼的种类包括与隐形眼镜佩戴相关的干眼或与VDT操作相关的干眼。此外，干眼患者在许多情况下也会出现干燥性角膜结膜炎下的疾病。具体地，当粘液层出现泪液不足时，角膜损伤严重，导致角膜结膜上皮疾病，并且角膜结膜上皮疾病的种类包括干眼、角膜上皮缺损、结膜上皮缺损、角膜上皮糜烂、角膜厚度减少、角膜渗透、角膜穿孔或角膜上皮剥脱，并且角膜结膜上皮疾病导致角膜溃疡、角膜炎、结膜炎、浅表性点状角膜病变、干燥性角膜结膜炎、上方角膜缘角结膜炎、丝状角膜炎、角膜溃疡以及角膜和结膜上皮感染性眼病。角膜结膜上皮疾病可由眼睛损伤、显微外科手术或硬性隐形眼镜佩戴引起。干眼的治疗集中在通过保守方法维持至少预定体积的泪液，例如补充人造泪液滴眼剂或临时或永久地阻塞泪道，但近来随着治疗理念的扩大，干眼治疗趋向于使用促进泪液分泌的药物(即使对于轻度干眼)的有效治疗，而不是为了缓解综合症的目的而进行被动治疗。与这一趋势相一致，使用免疫抑制剂治疗干眼变得更加频繁。免疫抑制剂包括环孢霉素、西罗莫司、他克莫司及其衍生物。其中，市售的药物之一是环孢霉素A0.05％乳液型滴眼剂已知其有效地治疗干眼综合征及其相关性角膜结膜上皮疾病，但同时已知引起许多副作用，并且已经报道在一些患者中最常见的异常反应是眼睛烧灼感、结膜充血、眼睛有分泌物、溢泪、眼睛疼痛、异物感、瘙痒、剧痛(sharp)、刺痛感、视力障碍(通常视力模糊)。根据作者JiEunLee等人的文章，作为与0.05％环孢霉素接触10分钟的结果，观察到细胞凋亡增加且细胞活力降低，并且为了使用而不会对角膜上皮细胞有毒性作用，暴露于0.05％环孢霉素的持续时间应少于10分钟(JKoreanOphthalmolSoc48(10):1399-1409,2007)，并且在0.05％(5μg/mL)或更多的环孢霉素下细胞存活率显著减少(Graefe'sArchClinExpOphthalmol(2006)244:382-389)。除了环孢霉素外，使用过量的免疫抑制剂还会引起副作用，例如贫血、白细胞减少症、血小板减少症和脱发。然而，与最近的趋势相一致，对于严重干眼的治疗以及即使在轻度情况下不适的临床症状，免疫抑制剂积极地用于治疗干眼。此外，通常，干眼患者具有许多药物类型和频繁的剂量，并且已知这些因素降低了药物依从性和治疗效果。另一方面，海藻糖是二糖，其中两个葡萄糖分子在其还原性残基处连接在一起，并且具有三种光学异构体α,α-海藻糖、α,β-海藻糖和β,β-海藻糖。在自然界中，海藻糖广泛存在于细菌、植物和动物中，并且在食品工业中，由于优异的特性，例如相对低的甜度、淀粉的抗老化性和在冷冻/干燥过程中防止蛋白质降解，海藻糖具有广泛的应用范围。此外，公开号为10-2002-0021320(2002年3月20日公开)的韩国专利公开了其中含有海藻糖作为唯一活性成分的组合物对治疗综合征具有效果。然而，直到现在还没有报道关于包含两种成分(环孢霉素和海藻糖)的眼用组合物的效果，特别是对预防、减轻和进一步治疗大范围的干眼症的效果，此外，还没有关于当两种成分组合时的协同效应以及显示协同效应的重量比或重量％范围的综述。
技术实现思路
技术问题本公开要解决的问题是提供一种眼用组合物，其用减少量的环孢霉素发挥出相当或优异的效果，并且对可能通过各种渠道发生并处于各种状态或条件的干眼(而不是单一疾病)具有优异的组合效果。技术方案为了实现该目的，本公开提供了一种含有环孢霉素和海藻糖的眼用组合物，其中两种成分以预定比例或重量％范围混合。本公开人发现，这种眼用组合物用减少量的环孢霉素发挥出相当或优异的效果，并且具有使用含有单独的环孢霉素或单独的海藻糖作为活性成分的组合物不能发挥的效果，例如，对可能通过诸如干燥空气、眼睛炎症或防腐剂的各种渠道发生并处于各种状态或条件的干眼均具有优异的效果，并且通过将其制备为环孢霉素-海藻糖复合物获得本公开。因此，本公开提供了一种包含环孢霉素和海藻糖作为活性成分的眼用组合物、其制备方法以及使用其预防、减轻或治疗眼病(优选为干眼)的方法。更特别地，本公开提供了一种眼用组合物，其包含环孢霉素和海藻糖作为活性成分，并且优选为一种用于预防、减轻或治疗干眼的眼用组合物。此外，本公开提供了通过向哺乳动物(优选为人)施用包含药学有效量的环孢霉素和海藻糖的眼用组合物来预防、减轻或治疗眼病(优选为干眼)的方法。此外，本公开提供了环孢霉素和海藻糖用于制备眼用组合物(优选为用于预防、减轻或治疗干眼的眼用组合物)的用途。在根据本公开的眼用组合物中，当以预定比例混合两种活性成分时，产生协同效应并进一步最大化，并且环孢霉素：海藻糖的重量比优选为1：20-200、1：20-190、1：20-180、1：20-170、1：20-160、1：20-150、1：20-140、1：20-130、1：20-120、1：20-110、1：20-100、1：20-90、1：20-80、1：20-70、1：20-60、1：20-50、1：20-40、1：20-30、1：20、1：30-200、1：30-190、1：30-180、1：30-170、1：30-160、1：30-150、1：30-140、1：30-130、1：30-120、1：30-110、1：30-100、1：30-90、1：30-80、1：30-70、1：30-60、1：30-50、1：30-40、1：30、1：40-200、1：40-190、1：40-180、1：40-170、1：40-160、1：40-150、1：40-140、1：40-130、1：40-120、1：40-110、1：40-100、1：40-90、1：40-80、1：40-70、1：40-60、1：40-50、1：40、1：50-200、1：50-190、1：50-180、1：50-170、1：50-160、1：50-150。当重量比小于1：20时，不能预期对处于各种状态或条件的干眼的组合效果，当重量比超过1：200时，不可能保持滴眼剂的有效渗透压(约230～320mOsmol/kg)，并且不可能保持透明的纳米乳液。此外，当两种活本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种眼用组合物，包含环孢霉素和海藻糖作为活性成分，其中，环孢霉素：海藻糖的重量比为1：20‑1：200，并且基于总组合物，所述环孢霉素以大于0.01重量％‑小于1重量％存在，所述海藻糖以0.5重量％‑7.5重量％存在。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.17 KR 10-2014-01410891.一种眼用组合物，包含环孢霉素和海藻糖作为活性成分，其中，环孢霉素：海藻糖的重量比为1：20-1：200，并且基于总组合物，所述环孢霉素以大于0.01重量％-小于1重量％存在，所述海藻糖以0.5重量％-7.5重量％存在。2.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中，所述环孢霉素以0.02重量％-0.05重量％存在，并且所述海藻糖以1重量％-3重量％存在。3.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中，环孢霉素：海藻糖的所述重量比为1：50-1：150。4.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中，所述眼用组合物用于减轻、治疗或预防由干眼引起的疾病。5.根据权利要求4所述的眼用组合物，其中由干眼引起的疾病选自由干燥性角膜结膜炎、角膜结膜上皮疾病、泪液分泌减少、Stevens-Johnson综合征、干眼综合征、综合征、泪液不足、眼睛充血、泪膜不稳定或眼睛水肿；白内障手术后的过敏性结膜炎、病毒性结膜...

【专利技术属性】
技术研发人员：林钟焕，洪成云，高大雄，南承官，安美善，黃德奎，金暎睦，严基安，
申请(专利权)人：汇恩斯株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR