洛铂在制备治疗神经母细胞瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了洛铂在制备治疗神经母细胞瘤药物中的应用，所述的洛铂剂型为冻干粉针剂、小容量注射剂或大容量注射剂，有效治疗量为30‑60mg/m

Application of Luo platinum in preparing medicine for treating neuroblastoma

The present invention provides lobaplatin in preparation for the application of neuroblastoma in drugs, dosage form of lobaplatin as a lyophilized powder for injection, small volume injection or large volume injection, effective treatment volume of 30 60mg/m

【技术实现步骤摘要】
洛铂在制备治疗神经母细胞瘤药物中的应用
本专利技术涉及一种洛铂的新应用，具体是涉及一种洛铂在制备治疗神经母细胞瘤药物中的应用。技术背景近年来，儿童恶性肿瘤的发病率逐年上升，已成为严重危害儿童健康和生命的疾病。神经母细胞肿瘤(neuroblastoma,NB)起源于交感神经系统的原始神经嵴细胞的胚胎性肿瘤，交感神经链、肾上腺髓质是最常见的原发部位。NB是儿童最常见的实体肿瘤之一，占所有儿童肿瘤的8％～10％，占婴儿总癌症发病率的28％，为婴儿发病率最高的恶性肿瘤。NB病死率高，占所有小儿恶性肿瘤死亡病死率的15％，其发病多为5岁以下，大约有1％家族史。我国每年新发病3000例左右，有将近一半的神经母细胞瘤发生在2岁以内的婴幼儿。神经母细胞瘤属于神经内分泌性肿瘤，可以起源于交感神经系统的任意神经脊部位，其主要转移途径为淋巴及血行。在局限性病变病人中约35％有局部淋巴结浸润，血行转移主要发生于骨髓、骨、肝和皮肤，终末期或复发时可有脑和肺转移。神经母细胞瘤临床表现复杂多样，恶性程度高，病情进展迅速，早期易发生转移，多数患儿(大于50％)诊断之后处于晚期高危状态，预后较差，长期存活率低。传统手术、化疗、放疗为神经母细胞瘤治疗的三大主要手段，一般对局限性肿瘤主张先手术切除，再化疗。手术不能切除者在确诊后采用先化疗、后手术、再化疗或加放疗的策略。除此之外，还有免疫治疗方法。目前，治疗神经母细胞瘤的有效药物较少，且药物灵敏度及稳定性不够，毒副作用大，现如今缺乏更灵敏、安全以及治疗效果更好的化疗药物。洛铂(Lobaplatin，D-19466)又名洛巴铂，是继顺铂、卡铂之后由德国爱斯达制药股份有限公司(ASTAMedicaAG)研发的第三代铂类抗肿瘤药物。其化学名称为：1,2-二甲基-环丁烷-乳酸合铂。分子式为C9H18N2O3Pt，分子量为397.34。本专利技术申请人分别在专利申请号为CN201010556219.1、名称为“一种以草酸盐制备洛铂三水合物的方法”和专利申请号为CN201010500619.0、名称为“一种抗肿瘤药物制剂的制备方法”的专利技术专利中公开了洛铂三水合物的制备方法以及注射用洛铂的制备方法。现有技术表明，洛铂对多种动物和人肿瘤细胞株有明确的细胞毒作用，与顺铂的抑瘤作用相当或者更好，克服了顺铂的肾毒性、消化道毒性，骨髓抑制比卡铂轻，且与顺铂无交叉耐药。洛铂副作用比顺铂和卡铂低，抗肿瘤活性强，毒性较小，安全，溶解度好，在水中稳定，主要用于乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞性白血病的治疗。虽然之前的研究表明洛铂可以用于制备治疗乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞性白血病等多种病症，但未见利用洛铂及其制剂对神经母细胞瘤方面的治疗作用的专利文献和研究报道。本申请人在随后的研究中发现，洛铂及其制剂可以用于神经母细胞瘤的治疗。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供洛铂的一种新应用，实质上是洛铂在制备治疗神经母细胞瘤药物中的应用。所述的洛铂的有效治疗量为30-60mg/m2体表面积，优选治疗量为40-50mg/m2体表面积，最优选的治疗量为40mg/m2体表面积。所述的铂在制备治疗神经母细胞瘤药物中的应用是将洛铂制成冻干粉针剂、小容量注射液或大容量注射液。优选冻干粉针剂。在应用时，可以根据需要加入或不加入药学上常规载体，如赋形剂、稳定剂、表面活性剂、调节剂等，按照药学领域的常规方法制备成所需剂型。前述的洛铂制剂给药途径为静脉注射给药。本专利技术洛铂及注射用洛铂可以是上市药品，也可以按照专利申请号CN201010556219.1或CN201010500619.0中的方法来进行制备。洛铂是最新的第三代铂类化疗药，与顺铂(第一代)、卡铂(第二代)相比，对恶性肿瘤的治疗效果相当或更好，且对人体毒性更小，副作用最小，更为安全。洛铂抗瘤谱广泛，对多个癌种有效。洛铂对治疗神经母细胞瘤具有显著的疗效，其副作用小，临床用药更为安全。本申请人进一步的试验研究发现，洛铂确可用于制备治疗神经母细胞瘤的药物。具体实施方式为了使本领域普通技术人员更好的理解本专利技术，以下通过实施例来进一步阐述本专利技术洛铂在治疗神经母细胞瘤药物中的实验研究。需要说明的是：以下实施例仅为阐释本专利技术，而不是限制本专利技术。实施例1：洛铂体外抗神经母细胞瘤细胞的活性研究1.1材料及试剂1.1.1药物名称和来源：洛铂为白色冻干粉，海南长安国际制药有限公司；卡铂为白色粉末，昆明贵研药业有限公司；注射用硫酸长春新碱，山西振东泰盛制药有限公司；顺铂为黄色粉末，江苏豪森药业股份有限公司。配制方法：以上药物均用无血清培养基配成相应浓度。1.1.2细胞株神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞、神经母细胞瘤SK-N-SH细胞，购自美国标准生物品收藏中心(ATCC)，神经母细胞瘤N2a细胞，购于中科院上海生命科学院细胞资源中心，按照所提供的说明书培养。1.1.3试剂及仪器DMEM/F12(1:1)培养基、胎牛血清(美国Gibco公司)、青霉素(10万u/L)、链霉素(100mg/L)、CO2孵箱、ELx800型酶标仪(美国Bio-Tek公司)。1.2研究方法1.2.1细胞培养以含10％胎牛血清、10万u/L青霉素和100mg/L链霉素的DMEM/F12(1:1)培养基，于37℃、5％CO2培养箱中常规传代培养SH-SY5Y细胞、SK-N-SH细胞和N2a细胞。1.2.2细胞抑制率测定取对数生长期SH-SY5Y细胞、SK-N-SH细胞和N2a细胞，分别制成细胞悬液，以40000ml－1细胞密度接种于96孔板(边缘孔用无菌磷酸盐缓冲液(PBS)填充)，于5％CO2、37℃孵育5小时，药物分别设5-7个浓度，每个浓度设2个复孔，连续作用36小时后，每孔加入0.5％MTT溶液20μl，继续培养5小时。终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μl二甲基亚砜(DMSO)，置于摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。以酶标仪在490nm波长处测定光密度(OD)。空白对照以新鲜无血清培养基替换。计算药物抑制率及半数抑制浓度(IC50)：药物抑制率(％)＝(空白对照OD－用药OD)/空白对照OD×100％半数抑制浓度(IC50)：指被抑制一半时抑制剂的浓度，即凋亡细胞与全部细胞数之比等于50％时所对应的浓度。诱导能力越强，该数值越低。1.3试验结果不同剂量的洛铂、顺铂、卡铂和长春新碱单用时能明显抑制体外神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞、SK-N-SH细胞和N2a细胞的增殖，其中洛铂剂量为20-40mg/m2时，抑制率程递增趋势且递增幅度明显；洛铂剂量为40-60mg/m2时，抑制率缓慢递增，当洛铂剂量为70mg/m2时，其抑制率保持平稳，不再增长。洛铂剂量为20mg/m2时，药物浓度太低，抑制作用弱于顺铂、卡铂和长春新碱。洛铂剂量为30-70mg/m2时，抑制作用略优于顺铂，二者活性强于卡铂和长春新碱。具体结果见表1和表2：表1洛铂、顺铂、卡铂和长春新碱对体外神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞、SK-N-SH细胞和N2a细胞抑制率(％)结果注：顺铂、卡铂和长春新碱为最佳抑制浓度。表2洛铂、顺铂、卡铂和长春新碱对体外神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞、SK-N-SH细胞和N2a细胞半数抑制浓度(IC50)结本文档来自技高网...

【技术保护点】
洛铂在制备治疗神经母细胞瘤药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.洛铂在制备治疗神经母细胞瘤药物中的应用。2.根据权利要求1所述的洛铂在制备治疗神经母细胞瘤药物中的应用，其特征在于：洛铂的有效治疗量为：30-60mg/m2体表面积。3.根据权利要求2所述的洛铂在制备治疗神经母细胞瘤药物中的应用，其特征在于：洛铂的有效治疗量为40-50mg/m2体表面积。4.根据权利要求3所述的洛铂在制备治疗神经母细胞瘤药物中的应用，其特征在于：洛铂的有效治疗量为40mg/m2体表面积。5.根据权利要求1所述的洛铂在制备治疗神经母细胞瘤药物中的应用，其特征在于：所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：窦啟玲，隋东虎，张圣贵，
申请(专利权)人：贵州益佰制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：贵州,52