盐酸托莫西汀的制备制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及了治疗注意缺陷多动症药物盐酸托莫西汀的制备方法。本发明专利技术采用市售易得的3‑甲氨基‑1‑苯丙醇于临氟甲苯为起始物料，经过取代、手性拆分、成盐得到纯度高且收率稳定的盐酸托莫西汀产品。本发明专利技术公开了一种盐酸托莫西汀的制备方法，其优点在于各工序反应条件适用工业化生产，溶剂可回收使用，不使用一类溶剂，对环境污染小。

【技术实现步骤摘要】
盐酸托莫西汀的制备
本申请属于医药

技术介绍
盐酸托莫西汀，化学名：(R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯丙基胺盐酸盐，是唯一获得美国FDA批准用于治疗注意缺陷多动症障碍的非中枢神经兴奋剂。商品名为Strattera。专利US4314081为盐酸托莫西汀的化合物专利，该专利中公开了2种盐酸托莫西汀的制备路线，如下式所示。路线一以3-氯-1-苯基丙烷为原料，经NBS溴代反应、与邻甲苯酚钠取代反应、甲胺胺化反应，再经过酸碱法纯化和盐酸成盐得到外消旋的盐酸托莫西汀。该路线采用了价格昂贵且具有腐蚀性的溴代试剂NBS，此路线的胺化步骤条件较苛刻，高温高压，反应时间达12h。路线二以3-(N,N-二甲基)氨基-1-苯丙酮为起始原料，通过B2H6还原、氯化亚砜氯代、碱性条件下与邻甲酚取代反应、N去甲基化等四步反应得到外消旋体托莫西汀。该反应中N去甲基化反应所用的去甲基化试剂毒性大，反应收率低，且与邻苯酚的取代反应需要在甲醇中回流5天，反应时间长。以上路线存在的缺点使得该路线不适合商业化生产。方法一反应路线：。方法二反应路线：。专利US4868344采用不对称合成构建手性中心来制本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下式 所示的盐酸托莫西汀的制备方法，其特征在于以化合物I与化合物II取代反应得到中间体化合物III，化合物III经过数次拆分得到R构型中间体IV，在有机溶剂中与氯化氢气体成盐得到终产品盐酸托莫西汀，具体路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种如下式所示的盐酸托莫西汀的制备方法，其特征在于以化合物I与化合物II取代反应得到中间体化合物III，化合物III经过数次拆分得到R构型中间体IV，在有机溶剂中与氯化氢气体成盐得到终产品盐酸托莫西汀，具体路线如下：。2.根据权利要求书1所述的盐酸托莫西汀的合成工艺，其中步骤一是化合物I与化合物II的取代反应，所用碱为叔丁醇钠，甲醇钠，氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾。3.根据权利要求书1或2所述制备方法，步骤一优选碱为价格低廉的氢氧化钾。4.根据权利要求书1所述制备方法，其中步骤一所用的反应溶剂可以是选自以下的一种或者多种：N,N-二甲基甲酰胺，二氧六环、二甲基亚砜，1，3-二甲基咪唑啉酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯艳玲，赵国磊，
申请(专利权)人：万特制药海南有限公司，
类型：发明
国别省市：海南,46