一种他克莫司胶囊制造技术

一种他克莫司胶囊剂，将他克莫司、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在药学上可接受的辅料上制粒，干燥，充填胶囊而成。与现有技术相比，本发明专利技术制备工艺简单，药物分散均匀，生产过程顺利，药物溶出迅速。

Tacrolimus Capsules

A Tacrolimus Capsules agent, Takmos, hydroxypropyl betacyclodextrin and deoxycholic acid dissolved in ethanol, then the solution in a pharmaceutically acceptable excipients on granulation, drying, filling into capsule. Compared with the prior art, the preparation method of the invention is simple, the medicine is dispersed evenly, the production process is smooth, and the medicine is dissolved rapidly.

【技术实现步骤摘要】
一种他克莫司胶囊
本专利技术属于医药
，具体涉及一种他克莫司胶囊。
技术介绍
他克莫司(Tacrolimus)又名FK506，是1984年首次由日本藤泽药品工业研究所从链霉菌属(streptomycestsukubaensis)中分离出的发酵产物，其化学结构属23元大环内酯类抗生素。为一种强力的新型免疫抑制剂，主要通过抑制白介素-2的释放，全面抑制T淋巴细胞的作用，较环孢素强100倍。他克莫司于1993年6月7日首次在日本批准上市，商品名为Prograf，随后相继在英国、美国、德国等几十个国家上市，用于肝、肾、和骨髓移植的急性抗排斥治疗，开发剂型有胶囊剂、注射剂和软膏剂。根据BCS系统分类判断原则，他克莫司属于低溶解性、高渗透性的BCSII类化合物。他克莫司在水中的溶解度为0.01mg/mL左右。因此如何通过制剂技术提高化合物溶解性以满足溶出度及稳定性要求，从而保证该产品有效地发挥其治疗作用，最终达到与原研制剂相一致的品质，具有十分重要的意义和价值。专利CN1919186A公开了他克莫司口服制剂，其制备方法为将他克莫司与表面活性剂一个或两个混合使他克莫司完全浸润，加入乙醇使他克莫司溶解得澄明溶液，加入脱氧胆酸迅速搅拌均匀，得澄明溶液后加入交联脱氧胆酸混合均匀得成品，该专利在处方及制备工艺中引入表面活性剂及较高浓度的乙醇，大量表面活性剂给人体带来大量的毒副作用，因而寻求一种无毒的方法来增加他克莫司的溶出度，提高他克莫司的方法迫在眉睫。专利CN1859909A公开了一种含有他克莫司的固体分散体，其公开了将他克莫司(FK-506)其溶解或分散于亲水性或水可混溶性媒介物以形成环境温度时的固态分散体或固溶体的药物组合物具有改良的生物利用度。但其使用的可溶性媒介物用量较大且均为低熔点辅料，胶囊充填中容易粘，在实际生产中难控制装量。专利CN104771380A公开了一种他克莫司胶囊，所述胶囊含有他克莫司、聚乙二醇、共脱氧胆酸以及药学上可接受的辅料，将聚乙二醇、共脱氧胆酸加热熔融，然后加入他克莫司，搅拌使溶解，然后将此熔融液在药学上可接受的辅料上制粒，充填胶囊而成。该专利技术将他克莫司加入聚乙二醇、共脱氧胆酸熔融液中，由于药液较为粘稠，很难保证分散均匀，因此容易造成含量均匀度数值偏高，并且由于聚乙二醇熔点低，胶囊充填过程容易粘冲。
技术实现思路
鉴于现有技术的不足，专利技术人拟提供一种快速溶出、分散均匀、不添加表面活性剂的他克莫司胶囊制剂。专利技术人首先考虑到由于他克莫司原料为晶型结构，制备固体分散体的目的就是将其变为无定形。现有技术拘泥于制备他克莫司固体分散体，而如果通过制剂技术将他克莫司制备成无定形，则达到同样效果，且不存在固体分散体的老化现象。专利技术人尝试将他克莫司溶解在乙醇中，将此溶液作为粘合剂，在辅料上制粒，得到了同样快速溶出的他克莫司胶囊，但是他克莫司的乙醇溶液粘性较小，制备的颗粒流动性差，装量差异大；在此基础上，专利技术人在上述溶液中加入多种粘合剂，虽然可以制备成较好的颗粒，但在贮存过程中，药物溶出明显变慢，可能是高能量的无定形药物慢慢转变成晶态药物导致。意外的，专利技术人考虑到是否可以联合采用环糊精包合技术，在上述溶液中加入羟丙基倍他环糊精，通过简单的制粒、干燥制备无定形的他克莫司包合物，并且利用羟丙基倍他环糊精溶解在乙醇中具有一定粘度，将其作为粘合剂使用，得到的颗粒流动性良好。但是，包合物在长时间放置中，也会出现他克莫司结晶析出的问题，导致药物溶出变慢。进一步的，专利技术人考虑到如果在包合物制备过程中，加入一种材料，以抑制结晶析出，可能会有效果，经过大量实验，专利技术人选用脱氧胆酸作为载体，不但抑制药物结晶，而且可以提高溶出度。具体而言，本专利技术是通过如下技术方案实现的：一种他克莫司胶囊剂，将他克莫司、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在药学上可接受的辅料上制粒，干燥，充填胶囊而成。所述的他克莫司胶囊剂，他克莫司与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:5-15。优选地，他克莫司与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:10。所述的他克莫司胶囊剂，他克莫司与脱氧胆酸的重量比为1:3-:5。优选地，他克莫司与脱氧胆酸的重量比为1:4。所述的他克莫司胶囊剂，药学上可接受的辅料为填充剂和润滑剂。所述的填充剂为乳糖和甘露醇中的一种或两种。所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的一种或多种。与现有技术相比，本专利技术制备工艺简单，药物分散均匀，无需大量表面活性剂，生产过程顺利，药物溶出迅速。具体实施方式以下实施例进一步描述本专利技术的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本专利技术的范围，同时本领域普通技术人员根据本专利技术所做的显而易见的改变和修饰也包含在本专利技术范围之内。实施例1制备工艺：将他克莫司、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在无水乙醇中，然后将此溶液用乳糖制粒，40℃干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，充填胶囊而成。实施例2制备工艺：将他克莫司、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在无水乙醇中，然后将此溶液用乳糖制粒，40℃干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，充填胶囊而成。实施例3制备工艺：将他克莫司、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在无水乙醇中，然后将此溶液用在甘露醇上制粒，40℃干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，充填胶囊而成。实施例4制备工艺：将他克莫司、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在乳糖上制粒，35℃干燥，18目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，充填胶囊而成。对比实施例1：制备工艺：将他克莫司溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在乳糖制粒，35℃干燥，18目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，充填胶囊而成。对比实施例2：制备工艺：将他克莫司与十二烷基硫酸钠混合使他克莫司完全浸润，加入乙醇使他克莫司溶解得澄明溶液，加入聚维酮迅速搅拌均匀，得澄明溶液后加入交联聚维酮混合均匀，充填胶囊得成品。对比实施例3制备工艺：将2g聚乙二醇1500、6g共聚维酮80℃加热熔融，然后加入1g的他克莫司，搅拌使他克莫司溶解，然后将此熔融液在乳糖和交联聚维酮的混粉上制粒，18目筛整粒，加入1g硬脂酸镁，混合均匀，充填胶囊而成。对比实施例4制备工艺：将他克莫司、羟丙基倍他环糊精溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在乳糖制粒，35℃干燥，18目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，充填胶囊而成。对比实施例5制备工艺：将他克莫司、羟丙基倍他环糊精、聚维酮溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在乳糖制粒，35℃干燥，18目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，充填胶囊而成。对比实施例6制备工艺：将他克莫司、羟丙基倍他环糊精、伯洛沙姆溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在乳糖制粒，35℃干燥，18目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，充填胶囊而成。验证实施例1、溶出度1)测定条件色谱柱：十八烷基键合硅胶为填充剂(4.6*150mm，3μm)流动相：乙腈–叔丁基甲基醚-6mmol/L磷酸溶液(435:65:500)检测波长：UV205nm流速：1.2ml/min进样量：500μl2)溶出度试验方法。取上文所述的试验样品，照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)，以ph4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种他克莫司胶囊剂，由他克莫司、羟丙基倍他环糊精和脱氧胆酸制成。

【技术特征摘要】
1.一种他克莫司胶囊剂，由他克莫司、羟丙基倍他环糊精和脱氧胆酸制成。2.根据权利要求1所述的他克莫司胶囊剂，其特征在于，它由他克莫司、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在药学上可接受的辅料上制粒，干燥，充填胶囊制成。3.根据权利要求1所述的他克莫司胶囊剂，其特征在于，他克莫司与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:5-15。4.根据权利要求1所述的他克莫司胶囊剂，其特征在于，他克莫司与羟丙基倍他环糊精的...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，郝贵周，冯中，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37