盐酸莫西沙星注射液药物组合物及其制备和质控方法技术

本发明专利技术涉及盐酸莫西沙星注射液药物组合物及其制备和质控方法。具体地说，本发明专利技术涉及一种盐酸莫西沙星注射液药物组合物，其中包含盐酸莫西沙星、门冬氨酸、依地酸钙钠、任选的酸碱调节剂、和注射用水。本发明专利技术还涉及该盐酸莫西沙星注射液药物组合物的制备方法，以及对盐酸莫西沙星注射液药物组合物中的RR异构体进行含量测定的方法。本发明专利技术组合物、其制法和质量控制方法具有如说明书所述优异技术效果。

Moxifloxacin hydrochloride injection medicine composition and preparation and quality control method thereof

The invention relates to a moxifloxacin hydrochloride injection medicine composition and a preparation method and a quality control method thereof. Specifically, the present invention relates to a moxifloxacin hydrochloride injection pharmaceutical composition comprising moxifloxacin hydrochloride, aspartic acid, calcium disodium, an optional acid-base regulator, and an injection water. The invention also relates to a method for the preparation of the moxifloxacin hydrochloride injection pharmaceutical composition and to a method for the content determination of the RR isomer in a moxifloxacin hydrochloride injection pharmaceutical composition. The composition of the invention, the preparation method and the quality control method thereof have excellent technical effects as described in the instruction manual.

【技术实现步骤摘要】
盐酸莫西沙星注射液药物组合物及其制备和质控方法
本专利技术涉及含有盐酸莫西沙星为主要药效成分的注射剂的制剂及其制备方法和用途，还涉及这种盐酸莫西沙星注射液药物组合物的质量控制方法。技术背景氟喹诺酮类药物是近二十多年来发展非常迅速的一种全合成抗菌药物，主要作用于细菌DNA的螺旋酶及拓扑异构酶，具有抗菌谱广、抗菌作用强，安全性高等特点，在临床上被广泛应用于治疗由革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌等引起的呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、耳鼻喉科、妇科及结核病等各种感染。根据喹诺酮类药物的化学结构、抗菌作用和体内过程可划分为一、二、三、四代，其中第三代药物如环丙沙星、左氧氟沙星等由于具有优异的抗感染作用和安全性，已跻身于世界畅销药物之列。但随着喹诺酮类药物使用范围的扩大以及用量的增加，在抵御各种感染性疾病的同时，耐药现象日趋严重，主要是由金黄色葡萄球菌、革兰氏阳性菌及绿脓菌等引起的耐药，以及与非甾体抗炎药合用诱发痉挛、光敏毒性、关节毒性等不良反应，因此需要开发新的喹诺酮类药物来克服这些问题。盐酸莫西沙星是德国Bayer公司研究开发的新广谱高效第四代氟喹诺酮抗菌药，于1996年6月最先在德国上市，商品名：Avelox，同年12月获美国FDA批准上市。本品片剂于2002年在中国上市，2005年盐酸莫西沙星氯化钠注射液在中国上市，商品名：拜复乐。从化学结构来看，莫西沙星7位取代基团为二氮杂双环，可减少微生物主动外排所致的耐药(是喹诺酮类药物交叉耐药的主要机制)，保证了其耐药性低的优势，在8位引入甲氧基团，使本品在保留喹诺酮类药物对革兰氏阴性菌原有抗菌活性的同时，增强了对革兰氏阳性菌、非典型病原菌和厌氧菌的抗菌作用。莫西沙星除对铜绿假单胞菌的抗菌活性弱于左氧氟沙星之外，对非典型病原菌如肺炎链球菌、衣原体、军团菌、有芽胞和无芽胞的厌氧菌等都强于左氧氟沙星。此外，莫西沙星对β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类和四环素类抗生素耐药的细菌亦有效，且和这些抗菌药物无交叉耐药性。莫西沙星不是肝细胞色素P-450同工酶抑制剂，因此与许多其它药物之间不存在相互作用。盐酸莫西沙星临床上应用于治疗上呼吸道和下呼吸道感染，如急性窦炎、慢性支气管炎急生发作、社区获得性肺炎，以及皮肤和软组织感染等。在治疗社区获得性肺炎方面，根据KochH等对本品上市后的监测结果，1467例确诊为社区获得性肺炎患者口服莫西沙星0.4g，每日1次，90％～99％患者的症状得到改善或治愈，54.2％的患者服用莫西沙星，3日后症状改善，平均治愈时间为8.0±2.7日，不良反应发生率为0.7％，主要为胃肠道反应，本品可作为社区获得性肺炎治疗的首选药物。莫西沙星作为超广谱氟喹诺酮类抗菌药物，由于本品作用于细菌的两个靶位即拓扑异构化酶II和IV，所以本品不仅对敏感的细菌有效，而且对耐药菌株也有高度活性。临床上对多种感染显示出优良的治疗效果。本品的最大特点是对常见的引起呼吸道感染的细菌包括肺炎链球菌、流感杆菌、卡他莫拉汉氏菌及肺炎支原体、肺炎衣原体均有高度活性包括对B-内酰胺类抗生素、大环内酯类及已有氟喹诺酮药物均耐药的菌株。同时本品对呼吸系统组织及体液的渗透性良好，且耐受性和安全性均良好。莫西沙星的穿透力强，在肺组织中能保持较高浓度，对慢性支气管炎急性发作以及慢性阻塞性肺病细菌感染的疗效独特。近几年，由于空气污染等多种原因，我国呼吸系统感染发病率直线上线，本品在此领域内有显著的优势。需求量稳步攀升。自1999年9月1日Bayer公司首先在德国上市本品以来，相继已在美国、欧联盟、拉丁美洲和亚洲地区数十个国家上市，商品名Avelox，Actira，Octegra，Proflox。世界范围至少已有600多方例患者应用过本品。本品已逐渐成为治疗呼吸道感染的重要药物。中国专利00811427.7涉及了一种莫西沙星/氯化钠制剂。中国专利00811427.7记载了盐酸莫西沙星与葡萄糖的水制剂由于铁离子的原因导致此种制剂的稳定性很差。CN1368891A(00811427.7)涉及含有莫西沙星盐酸盐和氯化钠的水性组合物、作为药物的所述组合物制剂和所述组合物在生产用于治疗或预防人或动物细菌感染的药物中的应用，组合物中含有0.04％-0.4％(w/v)(基于莫西沙星的量)莫西沙星盐酸盐和0.4％-0.9％(w/v)氯化钠的水制剂。CN103830164A(201210472535.X)公开了含有增溶剂和金属离子络合剂的盐酸莫西沙星注射液以及该注射液的制备方法，该盐酸莫西沙星注射液，基于所述注射液的体积，包含1～2W/V的盐酸莫西沙星、0.005～0.6W/V的增溶剂和0.001～0.1W/V的金属离子络合剂。CN103520093A(201310477145.6)公开了一种盐酸莫西沙星注射液及其制备方法，该注射液以葡萄糖为等渗调节剂，其中所述的注射液中含有醋酸铵和醋酸，醋酸调节注射液的pH为3.0-4.0。本专利技术制备了一种稳定的盐酸莫西沙星葡萄糖注射液，易于工业化生产，给不宜采用氯化钠注射液的患者提供了一种新的用药选择。CN101972257A(201010280041.2)涉及一种含有莫西沙星的药物组合物，其特征在于其由莫西沙星或其盐和电解质平衡液组成，电解质平衡液选自乳酸钠林格注射液或醋酸钠林格注射液。本专利技术药物组合物，莫西沙星或其盐溶解性好，较少引起代谢性酸中毒，在进行抗菌治疗的同时，还可以调节体液、电解质及酸碱平衡。本专利技术药物组合物性质稳定。CN102631316A(201210127205.7)涉及一种莫西沙星注射液，其包含莫西沙星或其盐或它们的水合物以及调节溶液PH值的PH调节剂。本专利技术的莫西沙星注射液质量稳定、安全可靠。CN104771359A(201510155726.7)公开一种稳定的盐酸莫西沙星注射液，由盐酸莫西沙星、pH调节剂、稳定剂以及注射用水组成，其特征在于稳定剂为聚乙二醇。专利技术的莫西沙星稳定，易于储存，解决了莫西沙星存储过程中容易发生析晶和溶液颜色加深的问题。CN102688183A(201110067458.5)涉及一种稳定的盐酸莫西沙星注射剂。该注射剂具体含有盐酸莫西沙星和木糖醇。该注射剂可以是注射液、输液和冻干粉针剂。本专利技术改善了现有产品或技术中存在的盐酸莫西沙星葡萄糖或盐酸莫西沙星氯化钠注射液制备、储存和使用过程中盐酸莫西沙星有关物质、溶液颜色、不溶微粒等稳定性。本专利技术的制备过程对设备的要求不苛刻，易于工业化生产。CN103919779A(201410132555.1)公开一种含有莫西沙星的药物组合物，其特征在于该组合物由莫西沙星或其盐和乳酸钠林格注射液组成，具体组成为：每100ml该药物组合物中含莫西沙星或其盐0.1～0.4克按莫西沙星计，氯化钠0.54～0.66克、乳酸钠0.28～0.34克、氯化钾0.027～0.033克、氯化钙CaCl2.2H200.018～0.022克；所述药物组合物按照如下方法制备：称取处方量氯化钙，加适量注射用水溶解，并加入适量活性炭，分装，密封后湿热115度灭菌30分钟，得到氯化钙浓溶液；将处方量氯化钠、乳酸钠加入浓配罐中，加入适量注射用水，加热搅拌溶解，加入适量活性炭，搅拌，煮沸保温30分钟，经钛棒过滤至稀配罐，加本文档来自技高网...

【技术保护点】
对盐酸莫西沙星注射液药物组合物中的RR异构体进行含量测定的方法，所述盐酸莫西沙星注射液药物组合物中包含盐酸莫西沙星、门冬氨酸、依地酸钙钠、任选的酸碱调节剂、和注射用水；该方法包括如下操作：(1)取注射液0.5ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取盐酸莫西沙星消旋体对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解稀释至刻度，制成每1ml约含0.1mg的溶液，作为系统适用性实验溶液；(2)色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；以甲醇‑缓冲液(取D‑苯丙氨酸1.32g与硫酸铜1.0g，加水1000ml溶解后，用碱性物质调节pH值至3.3～3.7)(25：75)为流动相；流速1.0ml/min；柱温40℃；检测波长293nm；取系统适用性试验溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，盐酸莫西沙星和RR‑异构体依次出峰，两峰之间分离度应大于2.0，理论塔板数按莫西沙星峰计应不少于2000；(3)精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，读取该供试品溶液色谱图中SS异构体(即注射液中的活性成分盐酸莫西沙星)和RR异构体的峰面积，以下式计算注射液中的RR‑异构体的含量：RR异构体含量＝[RR异构体峰面积÷(SS异构体峰面积+RR异构体峰面积)]×100％。...

【技术特征摘要】
1.对盐酸莫西沙星注射液药物组合物中的RR异构体进行含量测定的方法，所述盐酸莫西沙星注射液药物组合物中包含盐酸莫西沙星、门冬氨酸、依地酸钙钠、任选的酸碱调节剂、和注射用水；该方法包括如下操作：(1)取注射液0.5ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取盐酸莫西沙星消旋体对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解稀释至刻度，制成每1ml约含0.1mg的溶液，作为系统适用性实验溶液；(2)色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；以甲醇-缓冲液(取D-苯丙氨酸1.32g与硫酸铜1.0g，加水1000ml溶解后，用碱性物质调节pH值至3.3～3.7)(25：75)为流动相；流速1.0ml/min；柱温40℃；检测波长293nm；取系统适用性试验溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，盐酸莫西沙星和RR-异构体依次出峰，两峰之间分离度应大于2.0，理论塔板数按莫西沙星峰计应不少于2000；(3)精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，读取该供试品溶液色谱图中SS异构体(即注射液中的活性成分盐酸莫西沙星)和RR异构体的峰面积，以下式计算注射液中的RR-异构体的含量：RR异构体含量＝[RR异构体峰面积÷(SS异构体峰面积+RR异构体峰面积)]×100％。2.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述盐酸莫西沙星注射液药物组合物每20ml中包含：盐酸莫西沙星以莫西沙星计350～450mg、门冬氨酸80～120mg、依地酸钙钠8～12mg；所述盐酸莫西沙星注射液药物组合物每20ml中包含：盐酸莫西沙星以莫西沙星计380～420mg、门冬氨酸90～115mg、依地酸钙钠9～11mg；所述盐酸莫西沙星注射液药物组合物每20ml中包含：盐酸莫西沙星以莫西沙星计400mg、门冬氨酸90～115mg、依地酸钙钠9～11mg；所述盐酸莫西沙星注射液药物组合物pH值为4～5，例如其pH值为4.2～4.8；所述酸碱调节剂是选自下列的酸碱调节剂：盐酸、氢氧化钠、以及它们的水溶液；和/或所述酸碱调节剂的用量是使得所述盐酸莫西沙星注射液药物组合物，其pH值为4～5，例如其pH值为4.2～4.8。3.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述盐酸莫西沙星注射液药物组合物在配制药液的过程中使用了活性炭吸附处理的工艺；和/或所述盐酸莫西沙星注射液药物组合物是照包括如下的步骤制备得到的：(a)用配液总量的60～80％的注射用水(例如水温为50～90℃)使门冬氨酸和依地酸钙钠溶解，用酸碱调节剂调节所得药液pH值为4.3～4.7，(例如待药液温度在40～70℃范围时)向其中添加盐酸莫西沙星，搅拌使溶解；(b)(例如待药液温度在40～70℃范围时)向所得药液中加入活性炭(以溶液体积计0.05～0.15％w/v)，...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵东明，方专，陈娟，吴国庆，张莲莲，余茹，
申请(专利权)人：成都天台山制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51