用于探测、检测和分析分子的光学系统和检测芯片技术方案

用于分析单分子并执行核酸测序的装置和方法。该装置可以包括：包括具有用于接收样品的样品阱的多个像素的检测芯片，这些像素当被激发时发出发射能量；用于在特定的方向上引导发射能量的至少一个元件；和光路，发射能量沿该光路从样品阱朝向传感器行进。该装置还包括与检测芯片相互作用的仪器。该仪器包括：用于激发在各样品阱中的样品激发光源、与样品阱相对应的多个传感器。各传感器可检测来自在各自样品阱中的样品的发射能量。该仪器包括将发射能量从各样品阱朝向多个传感器的各个传感器引导的至少一个光学元件。

Optical system and detection chip for detecting, detecting and analyzing molecules

Apparatus and method for analyzing single molecules and performing nucleic acid sequencing. The device can include a plurality of pixels is used to detect chip samples well receiving the sample of these pixels when excited by emitting energy for transmitting energy; at least one guide element in a particular direction; and a light path, emitting energy along the optical path from the sample to the sensor travel well. The device also includes an instrument for interacting with the detection chip. The apparatus includes a sample excitation light source for excitation in a variety of wells, and a plurality of sensors corresponding to a sample trap. The sensors can detect emission energy from samples in their respective sample wells. The instrument includes at least one optical element that fires energy from each of the sample wells toward each sensor of the plurality of sensors.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于探测、检测和分析分子的光学系统和检测芯片相关申请本申请权利要求于2014年8月8日提交的名称为“用于对分子进行探测、检测和分析的光学系统和检测芯片”的美国临时专利申请62/035,242的优先权，该专利申请的全部内容以参考的方式并入本文中。本申请与下列美国专利申请有关：于2015年5月20日提交的名称为“用于接收的光子的时间划分的集成装置”的美国临时专利申请62/164,506；于2015年5月20日提交的名称为“脉冲激光器”的美国临时专利申请62/164,485；于2015年5月20日提交的名称为“用于核酸测序的方法”的美国临时专利申请62/164,482；于2015年5月20日提交的名称为“用于对分子进行探测、检测和分析的带外部光源的集成装置”的美国临时专利申请62/164,464；于同一日期提交的律师案号R0708.70002US02、名称为“用于接收的光子的时间划分的集成装置”的美国非临时专利申请”；和于同一日期提交的律师案号R0708.70004US02、名称为“用于对分子进行探测、检测和分析的带外部光源的集成装置”的美国非临时专利申请。每个上面所列出的相关申请的全部内容以参考的方式并入本文中。
本申请总体上涉及用于执行生物和/或化学样品的快速大规模并行定量分析的装置、方法和技术以及制造所述装置的方法。
技术介绍
对生物样品的检测和分析可利用生物学测定(“生物测定”)而进行。生物测定通常涉及到大且高价的实验室设备，这要求对助理研究员进行培训以便操作该设备和进行生物测定。此外，生物测定通常是整批地进行，因此大量的特定类型的样品对于检测和定量而言是必需的。一些生物测定是通过用具有发出特定波长光的发光标签为样品加标签而进行。用激发光源对这些标签进行照射从而导致发冷光，并且用光检测器对冷光进行检测以便对由标签所发出冷光的量进行定量。使用发光标签的生物测定通常涉及到用于照射样品的高价激光光源、和复杂的大体积检测光学装置、及收集来自被照射样品的发光的电子器件。
技术实现思路
本专利技术的一些实施方式涉及一种用于与包括多个样品阱的检测芯片相互作用的仪器。多个样品阱中的各样品阱可接收样品。该仪器包括用于激发多个样品阱的至少一部分样品阱中的样品的至少一个脉冲激发光源。该仪器还包括多个传感器，多个传感器的各传感器与多个样品阱的一个样品阱相对应。多个传感器的各传感器对来自在各个样品阱中的样品的发射能量进行检测。另外，多个传感器的各传感器能够对发射能量的检测时间进行检测。该仪器还包括用于将发射能量从多个样品阱的各样品阱朝向多个传感器的各个传感器引导的至少一个光学元件。一些实施方式涉及一种包括检测芯片和仪器的装置。测定芯片包括多个像素。检测芯片的各像素包括接收样品的样品阱，该样品当被激发时发出发射能量。检测芯片的各像素还包括用于在特定方向上引导发射能量的至少一个元件。该至少一个元件可以是折射元件、衍射元件、等离子体激发元件或共振腔。检测芯片的各像素还包括光路，发射能量沿该光路从样品阱朝向仪器的传感器行进。该仪器与检测芯片相互作用，并且包括激发各样品阱中的样品的至少一个脉冲激发光源。该仪器还包括多个传感器，多个传感器的各传感器对应于各自的样品阱。多个传感器的各传感器对来自各自样品阱中的样品的发射能量进行检测，并且对发射能量的检测时间进行检测。该仪器还包括将发射能量从各样品阱朝向多个传感器的各自传感器进行引导的至少一个光学元件。一些实施方式涉及一种对试样进行分析的方法。该方法包括：将试样设置在包括多个样品阱的检测芯片的上表面上。该方法还包括：使检测芯片与包括至少一个激发光源和至少一个传感器的仪器对准。该方法还包括：用来自至少一个脉冲激发光源的脉冲激发光对来自在多个样品阱的至少一个样品阱中的试样的样品进行激发。该方法还包括：利用至少一个传感器对响应于激发光的激发而由在至少一个样品阱中的样品所产生的发射能量进行检测。至少一个传感器能够确定由样品所产生发射能量的寿命。一些实施方式涉及一种用于对靶核酸分子进行测序的方法。该方法包括：将芯片设置在与包括脉冲激发源和能够对光的至少一个时间特性进行检测的传感器的仪器相邻的位置。芯片包括至少一个阱，当所述芯片处在仪器的感测位置时该阱可操作地联接到所述激发源和所述传感器。该阱容纳所述靶核酸分子、聚合酶、及多种类型的核苷酸或核苷酸类似物。该方法还包括：利用在所述感测位置的所述芯片，在所述聚合酶存在下，在靶核酸分子的引发位置执行延伸反应，从而顺序地将核苷酸或核苷酸类似物并入与靶核酸分子为互补的生长链中。在并入和利用来自激发源的激发能量进行激发时，所述核苷酸或核苷酸类似物在所述阱中发出信号。该方法还包括：利用所述传感器对所述信号的空间和/或时间分布图形进行检测，这些分布图形对于所述多种类型的核苷酸或核苷酸类似物是可区分的。该方法还包括：基于所述信号的所述空间和/或时间分布图形来鉴定所述核苷酸或核苷酸类似物，由此对靶核酸分子进行测序。一些实施方式涉及一种用于核酸测序的方法。该方法包括将芯片设置在与仪器相邻的位置。该芯片包括多个阱，当所述芯片处在所述仪器的感测位置时这些阱各自可操作地联接到所述仪器的脉冲激发源和传感器。所述多个阱的单独的阱容纳所述靶核酸分子、聚合酶、及多种类型的核苷酸或核苷酸类似物。该方法还包括：当芯片处在感测位置时，在所述核苷酸或核苷酸类似物及所述聚合酶的存在下，使所述靶核酸分子经历聚合反应，从而获得与所述靶核酸分子为互补的生长链。在并入期间，当被来自所述激发源的激发能量所激发时，在单独的阱中核苷酸或核苷酸类似物发出信号。该方法还包括：利用所述传感器来检测对于多种类型核苷酸或核苷酸类似物而言是可区分的所述信号的时间分布图形。该方法还包括：基于所述信号的所述空间和/或时间分布图形来鉴定所述靶核酸分子的序列。基于以下的描述并结合附图，可以更充分地理解本公开的前述和其它的方面、实施方式、和特征。本公开中所使用的术语“像素”可指代集成装置的一个单元体。该单元体可包括样品阱和传感器。该单元体还可包括激发源。该单元体还可包括至少一个激发耦合光学结构(该结构可被称为“第一结构”)，该结构是用于增强激发能量从激发源到样品阱的耦合。该单元体还可包括至少一个发射耦合结构，该结构是用于增强发射从样品阱到传感器的耦合。单元体还可包括集成电子器件(例如，CMOS器件)。可存在被布置于在集成器件上的阵列中的多个像素。本公开中所使用的术语“光学”可指代可见、近红外、和短波长红外光谱带。本公开中所使用的术语“标签”可指代附接到要被分析的样品或附接到可与样品发生反应的反应剂的标签、探针、标记、或报道基因。本公开中所使用的短语“激发能量”可指代被传递至在样品阱内部的样品和/或标签的任何形式的能量(例如，辐射的或非辐射的)。辐射激发能量可包括在一个或多个特征波长处的光辐射。本公开中所使用的短语“特征波长”可指代在辐射的有限带宽内的中心波长或主波长。在一些情况下，它可指代辐射的带宽中的峰值波长。荧光团的特征波长的例子为563nm、595nm、662nm、和687nm。本公开中所使用的短语“特征能量”可指代与特征波长相关的能量。本公开中所使用的术语“发射”可指代来自标签和/或样品的发射。这可包括辐射发射(例如，光本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于与包括多个样品阱的检测芯片相互作用的仪器，所述多个样品阱的各样品阱用于接收样品，所述仪器包括：至少一个脉冲激发光源，用于激发所述多个样品阱的至少一部分的所述样品；多个传感器，所述多个传感器的各传感器相应于所述多个样品阱中的一个样品阱，其中所述多个传感器的各传感器用于检测来自在各自的样品阱中的样品的发射能量，其中所述多个传感器的各传感器能够检测所述发射能量的检测时间；和至少一个光学元件，用于将来自所述多个样品阱的各样品阱的所述发射能量朝向所述多个传感器中各自的传感器引导。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.08 US 62/035,2421.一种用于与包括多个样品阱的检测芯片相互作用的仪器，所述多个样品阱的各样品阱用于接收样品，所述仪器包括：至少一个脉冲激发光源，用于激发所述多个样品阱的至少一部分的所述样品；多个传感器，所述多个传感器的各传感器相应于所述多个样品阱中的一个样品阱，其中所述多个传感器的各传感器用于检测来自在各自的样品阱中的样品的发射能量，其中所述多个传感器的各传感器能够检测所述发射能量的检测时间；和至少一个光学元件，用于将来自所述多个样品阱的各样品阱的所述发射能量朝向所述多个传感器中各自的传感器引导。2.如权利要求1所述的仪器，还包括：多色反射镜，用于将来自所述至少一个激发光源的激发光朝向所述检测芯片反射并且将来自多个样品的所述发射能量朝向所述多个传感器传输。3.如权利要求1所述的仪器，其中所述至少一个光学元件包括中继透镜。4.如权利要求1所述的仪器，其中所述至少一个激发光源包括多个光源，所述多个光源的各光源发出在一个或多个波长处的激发光。5.如权利要求4所述的仪器，还包括波长合波器，用于将来自所述多个光源各自发出的光在空间上叠加。6.如权利要求1所述的仪器，还包括至少一个光谱滤光器，用于传输所述发射能量并且吸收和/或反射来自所述至少一个激发光源的激发光。7.如权利要求1所述的仪器，还包括至少一个光谱分选元件，用于第一波长的发射能量与第二波长的发射能量的空间上分离。8.如权利要求8所述的仪器，其中所述至少一个光谱分选元件包括衍射光学元件。9.如权利要求9所述的仪器，其中所述衍射光学元件既从颜色上分散所述发射能量又集中所述发射能量。10.如权利要求9所述的仪器，其中所述衍射光学元件包括偏移菲涅耳透镜。11.如权利要求8所述的仪器，其中所述至少一个光谱分选元件是光过滤元件。12.如权利要求1所述的仪器，还包括控制系统，所述控制系统被编程为：(i)将激发光引导至所述多个样品阱、(ii)在所述多个传感器处对来自所述多个样品阱的信号进行检测、和(iii)利用所述信号的时间分布来鉴定所述样品或其亚单位。13.一种装置，包括：包括多个像素的检测芯片，每个所述多个像素包括：用于接收样品的样品阱，所述样品当被激发时发出发射能量；用于在特定方向上引导所述发射能量的至少一个元件，其中所述至少一个元件选自由折射元件、衍射元件、等离子激元元件和共振腔所组成的组群；光路，所述发射能量从所述样品阱沿所述光路朝向传感器行进；和仪器，用于与所述检测芯片相互作用，所述仪器包括：至少一个脉冲激发光源，用于激发在各样品阱中的样品；多个传感器，所述多个传感器的各传感器相应于各自的样品阱，其中所述多个传感器的各传感器是用于检测来自在各自的样品阱中的样品的发射能量，其中所述多个传感器的各传感器能够检测所述发射能量的所述检测时间；和至少一个光学元件，用于将所述发射能量从各样品阱朝向所述多个传感器中各自的传感器引导。14.如权利要求14所述的装置，其中所述检测芯片用于连接到所述仪器和从所述仪器中取出。15.如权利要求15所述的装置，其中当把所述检测芯片连接到所述仪器时，所述多个样品阱中的一个样品阱与所述多个传感器中相应的传感器之间的光学距离小于30cm。16.如权利要求15所述的装置，其中当所述检测芯片连接到所述仪器时，所述多个样品阱中的一个样品阱与所述多个传感器中相应的传感器之间的所述光学距离小于5cm。17.如权利要求15所述的装置，其中当所述检测芯片连接到所述仪器时，所述多个样品阱中的一个样品阱与所述多个传感器中相应的传感器之间的光学距离小于1cm。18.所述如权利要求14所述的装置，其中，各样品包括在多个波长带的一个波长带内发出所述发射能量的发光标签；并且所述多个传感器的各传感器包括副传感器，用于检测所述多个波长带的各波长带处的所述发射能量。19.如权利要求19所述的装置，其中所述多个传感器的各传感器包括至少两个副传感器。20.如权利要求20所述的装置，其中所述多个传感器的各传感器包括至少四个副传感器。21.如权利要求20所述的装置，其中所述仪器还包括至少一个波长依赖性元件，其朝向所述至少两个副传感器的第一副传感器引导第一波长的发射能量并且朝向所述至少两个副传感器的第二副传感器引导第二波长的发射能量。22.如权利要求22所述的装置，其中所述至少一个波长依赖性元件是衍射光学元件。23.如权利要求22所述的装置，其中所述至少一个波长依赖性元件是光谱滤光器。24.如权利要求14所述的装置，其中各样品包括发光标签，其寿命不同于另一样品的至少一个其它发光标签的寿命。25.如权利要求19所述的装置，其中：与第一样品相关的第一发光标签是由第一波长的光所激发但不是由第二波长的光所激发；和与第二样品相关的第二发光标签是由所述第二波长的光所激发但不是由所述第一波长的光所激发。26.一种对试样进行分析的方法，所述方法包括：将所述试样放置在包括多个样品阱的检测芯片的上表面上；使所述芯片与包括至少一个激发光源和至少一个传感器的仪器对准；用来自所述至少一个脉冲激发光源的脉冲激发光，激发来自所述多个样品阱的至少一个中的所述试样的样品；和利用所述至少一个传感器检测由所述至少一个样品阱中的所述样品响应于激发光的激发所产生的发射能量，其中所述至少一个传感器能够确定由所述样品所产生的发射能量的寿命。27.如权利要求28所述的方法，还包括：基于对所述发射能量的检测来确定...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔纳森·M·罗思伯格，阿里·卡比里，杰森·W·斯克勒，布雷特·J·格亚凡思，杰瑞米·拉基，杰勒德·施密德，保罗·E·格伦，罗伦斯·C·威斯特，本杰明·西普里亚尼，基思·G·法夫，
申请(专利权)人：宽腾矽公司，
类型：发明
国别省市：美国,US