干扰素TAU的口服给药制造技术

本发明专利技术描述了规定食物和／或水摄入状况后给患者服用干扰素－τ的方法。该方法包括在禁食和／或禁食结合控制或无流体摄入之后，给患者口服一定量的干扰素－τ，使血中２’，５’－寡腺苷酸合成酶含量相对于没有扣留规定食物和／或水摄入状况的患者口服干扰素－τ后血中２’，５’－寡腺苷酸合成酶的含量能有效提高。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术一般涉及细胞因子的口服释放，尤其涉及干扰素的口服。
技术介绍
最近几年，由于很大程度上多肽和蛋白质作为药物使用的增长，用于治疗生理状态和病状的药物的种类得到了相当地发展。多肽在替代治疗中和作为药物制剂的重要作用反映在通过重组DNA技术合成大量蛋白质的努力方向上。使用蛋白质和多肽作为药物的一个限制因素是当肠道外给药时会通过血浆蛋白而新陈代谢。由于胃中的蛋白水解，口服给药的途径存在更多问题，在到达其预定目标之前其中的酸性条件会破坏分子。例如，通过胃酶和胰酶作用产生的多肽和蛋白质片段，通过肠绒毛边缘膜的外肽酶和内肽酶裂解产生二肽和三肽。如果可以避免胰酶的蛋白水解，多肽受到绒毛边缘肽酶降解。通过胃还可以残存的多肽或蛋白质在肠粘膜中被代谢，肠粘膜中的穿透屏障防止其进入细胞。尽管这些障碍，还是可以获得蛋白质和多肽在治疗上有益的口服，为了在胃和肠道中残存直至通过肠粘膜吸收，典型地通过将分子配制于保护性剂量形式中。例如，蛋白质可以和蛋白酶抑制剂一起服用，用聚合材料稳定，或将液体或聚合物颗粒装入胶囊。另一个处理是完全避开胃肠道，通过以锭剂的形式将蛋白质传递至口咽部分或将溶液在口腔中保持一段时间。在复合物口服中必须考虑的另一个因素是，食品药品的相互作用可能改变口服药物的药物动力学和药效概貌。食品对药物吸收和生物利用率的影响已经对小的药物分子进行了研究(参见如，Singh，B.，Clin.Pharmacokinet37(3)213，(1999))，但是关于食品对蛋白质和多肽的药物吸收和生物利用率的影响知道得很少，而且较小的药物化合物用于蛋白质和多肽的机理是不清楚的。甚至对于小的药物化合物，胃容物对化合物的影响是推理不出的。典型地有五种食品对小药物分子吸收有影响它们导致(1)减少(2)延迟；(3)增加；或(4)加速吸收，和(5)食品中那些没有显著影响。在食品的不同影响和餐后生物利用度之间的接触存在着大量变数(i)物理化学特性和药物的成分；(2)用餐时间与服药时间的关系；(iii)用餐量和成分；和(iv)剂量。进一步，“食品影响”的机理可能包括对食品的生理和感觉回应，如胃肠道环境的改变和胃的排空率，以及回流作用(Id.)尽管有大量关于食品对小药物化合物影响的文献，但是仍然没有基础来预测食品对特定化学实体或药物化学分类的影响(Id.)。此外，没有知道对于小药物化合物的研究是否适用于蛋白质和多肽的基础；即使它们存在，也没有办法知道是什么食品和/或水摄入影响将作用于口服非天然蛋白质如干扰素TAU。干扰素TAU(在下文为“IFN-τ”或干扰素-τ)已经作为由反刍动物胎体滋养外胚层产生的妊娠识别激素原始公开(Imakawa，K.，等，Nature330337-379，(1987)；Bazer，F.W.和Johnson，H.M.，Am J ReproImmunol2619-22，(1991))。尽管IFN-τ基因的分布局限于包括牛、绵羊和山羊的反刍动物，(Alexenko，A.P.，等，J Interferon andCytokine Res 191335-1341，(1999))IFN-τ在属于其他物种包括人和鼠的细胞中显示出活性(Pontzer，C.H.，等，Cancer Res515304-5307，(1991)；Alexenko，A.P.，等，J Interferon andCytokine Res 20817-822，(2000))。例如，IFN-τ已经证明具有抗病毒活性，(Pontzer，C.H.，等，Biochem Biophys Res Commun152801-807，(1988))，抗增生活性(Pontzer，C.H.，等，1991)和免疫调节活性(Assal-Meliani，A.，Am J Repro Immunol33267-275，(1995))。而IFN-τ显示了许多分类上与如干扰素-α和干扰素-βI型IFN有关的活性，IFN-τ和其他I型IFN之间存在相当的差异。最主要的区别是IFN-τ在反刍物种妊娠中的作用。其他I型IFN在妊娠识别上没有相似活性。其他差别是病毒感应。所有I型IFN，除了IFN-τ，很容易被病毒和dsRNA诱导(Roberts，等，Endocrine Reviews13432(1992))。诱导的IFN-α和IFN-β的表达是瞬时的，持续大约几个小时。相反，一旦诱导IFN-τ合成，将保持几天以上(Godkin，等，.J.Reprod Fert.65141(1982))。以每个细胞为基础，产生比其他I型IFN多300倍的IFN-τ(Cross，J.C.和Roberts，R.M.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA883817-3821(1991))。另一个区别是IFN-τ和其他I型干扰素的氨基酸序列。干扰素α2b、β1、ω1、γ，和τ之间氨基酸序列相似性的百分比总结于下表。 序列比较从以下参考文献获得确定Taniguchi等，Gene，10(1)11(1980). Adolf等，Biochim，Biophys.Acta，1089(2)167(1991). Streuli等，Science，2091343(1980). Imakawa等，Nature，330377(1987). 重组绵羊IFNτ(rOvIFNτ)与IFNα2b的同源性为48.4％，与IFNβ1的同源性为33.8％。由于IFNτ与IFNα之间以及IFNτ与IFNβ之间有限的同源性，不能预测当口服时IFNτ是否表现出与IFNα或IFNβ相同的方式。本领域对IFNα、IFNβ，或其他任何非-tau干扰素口服的教导未能提供任何期望可用于IFNτ的基础。专利技术概述因此，本专利技术的一方面包括在规定食物和/或摄水方案后将干扰素-τ给患者服用的方法。该方法包括给患者口服一定量的干扰素-τ，使其全血中2’，5’-寡腺苷酸合成酶(OAS)含量相对于给患者也口服了干扰素-τ但是没有进行规定食物和/或摄水方案患者所获得的能有效地得到提高，。一个实施方案中，干扰素-τ是绵羊或牛干扰素-τ。干扰素-τ可以以固体药剂形式或液体药剂形式服用。典型的剂量至少约为1×104单位/天。另一方面，本专利技术考虑了服用干扰素-τ的方法，包括(i)不给予选自服用干扰素-τ患者的食物；和(ii)给患者口服干扰素-τ，使其全血中2’，5’-寡腺苷酸合成酶相对于从进食后口服了干扰素-τ患者所得血中的2’，5’-寡腺苷酸合成酶的含量能有效的得到提高。在一个实施方案中，不给予进一步包括不给予患者的水。在另一个实施例中，不给予包括在口服之前不给予患者的食物至少一个小时，更优选，至少四小时，仍然更优选至少六小时。另一个实施方案中，本专利技术的方法，发现可用于处理自体免疫的状态，病毒感染，或与细胞增殖有关的状态。还是另一个方面，考虑了干扰素-τ口服方法的改进。该改进包括在给患者口服IFNτ之前不给予患者的食物。该不给予使全血中2’，5’-寡腺苷酸合成酶含量相对于从进食后口服干扰素-τ患者所得血中的2’，5’-寡腺苷酸合成酶的含量能有效的得到提高。当结合下面附图的详细描述时，本专利技术的这些目的和特征将变得更加清楚。附图概述附图说明图1A-1D是柱状本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗对干扰素－τ敏感状态的组合物，包括口服药剂形式的干扰素－τ，所述药剂形式给禁食状态的患者服用，使血中２’，５’－寡腺苷酸合成酶含量相对于非禁食状态病人口服干扰素－τ后所得血中２’，５’－寡腺苷酸合成酶含量得到提高。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y索卡瓦，CP刘，
申请(专利权)人：派普根公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]