干扰素-TAU在药物中的应用制造技术

本发明专利技术描述了一种用于制备用于治疗人类患者中对干扰素治疗有响应的疾病的药物的组合物。该组合物包括以适用于口服施用到肠道的剂量形式的干扰素－ｔａｕ，以足以提高患者的血液（２′，５′）－寡腺苷酸合成酶（ＯＡＳ）水平的量施用，相对于没有施用干扰素－ｔａｕ的患者的血液ＯＡＳ水平。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及含有干扰素-tau的药物组合物以及其应用方法。更特别地，本专利技术涉及治疗对干扰素-tau有响应的疾病的方法，通过以足以改变2′，5′-寡腺苷酸合成酶的血液水平的剂量口服施用干扰素-tau。
技术介绍
干扰素-tau(此后称为“IFNτ”或“干扰素-τ”)最初是作为反刍动物的孕体的滋养外胚层产生的妊娠识别激素发现的(Imakawa，K.等，Nature，330377-379，(1987))；Bazer，F.W.和Johnson，H.M.Am.J.Repro.Immunol.，2619-22，(1991))。IFNτ基因的分布限制在反刍动物中，包括牛、绵羊和山羊，(Alexenko，A.P.等，J.Interferon and CytokineRes.，191335-1341，(1999))，但在其他包括人类和老鼠的物种的细胞中显示出具有活性(Pontzer，C.H.等，Cancer Res.，515304-5307，(1991)；Alexenko A.P.等，J.Interferon and Cytokine Res.，20817-822，(2000))。例如，IFNτ已显示出具有抗病毒(Pontzer，C.H.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，152801-807，(1988))、抗增殖(Pontzer，C.H.等，1991)和免疫调节活性(Assal-Meliani，A.，Am.J.Repro.Immunol.，33267-275(1995))。尽管IFNτ显示出许多与例如干扰素-α和干扰素-β的类型I的IFNs经典相关的活性，在IFNτ和其他类型I的IFNs之间仍存在着相当大的差别。最明显的差别是IFNτ在反刍动物物种妊娠中的作用。其他IFNs在妊娠识别中没有相似的活性。另一个差别是病毒诱导。除了IFNτ的所有类型I的IFNs很容易被病毒和dsRNA诱导(Roberts，等，Endocrine Reviews，13432(1992))。诱导的IFN-α和IFN-β的表达很短暂，持续大约几个小时。相反，一旦被诱导，IFNτ的合成能维持数天的时间(Godkin，等，J.Reprod.Fert.，65141(1982))。基于每一个细胞，产生了比其他的类型I的IFNs多300倍的IFNτ(Cross，J.C.和Roberts，R.M.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 883817-3821(1991))。另一个差别是IFNτ和其他类型I的干扰素的氨基酸序列。干扰素α2b、β1、ω1、γ和τ之间的氨基酸序列相似性百分比见下表。 从下列参考文献中确定序列比较Taniguchi等，Gene，10(1)11(1980).Adolf等，Biochim.Biophys.Acta，1089(2)167(1991).Streuli等，Science，2091343(1980).Imakawa等，Nature，330377(1987)重组绵羊的IFNτ(rIFNτ)与IFNα2b具有48.8％的同源性，与IFNβ1具有33.8％的同源性。由于在IFNτ和IFNα以及在IFNτ和IFNβ之间的该受限的同源性，不能预测口服施用时IFNτ是否能够以与IFNα或IFNβ相同的方式作用。还报道IFNτ对人类细胞上的类型I受体具有低的受体结合亲和力(Brod，S.，J.Interferon and Cytokine Res.，18841(1999)；Alexenko，A.等，J.Interferon and Cytokine Res.，17769(1997))。另外，IFNτ是非内源性人类蛋白的事实使得当将IFNτ引入到人体中时有可能形成系统化的中和抗体(Brod，S.，J.Interferonand Cytokine Res.，18841(1999)。由于IFNτ和其他干扰素之间的差别，很难预测当施用到人类时IFNτ能否提供治疗的好处。现有技术中关于IFNα、IFNβ或其他任何非-tau的干扰素的教导不能够提供用于勾勒IFNτ的期望的基础。使用IFNτ以及蛋白和多肽的一个限制性因素通常与生物分布相关，当肠胃外使用时受蛋白与血浆蛋白和血细胞的相互作用的影响。口服施用路径由于在胃中蛋白水解而问题更多，胃中的酸性环境会在其到达指定目标之前破坏其分子。例如，胃和胰腺酶产生的多肽和蛋白片段被肠道的刷状缘膜中的外-和内切酶分裂至二-和三-肽。如能够避免胰腺酶的蛋白水解，多肽还要经受刷状缘肽酶的降解。能够通过胃而存活的多肽或蛋白要经受肠粘膜中的新陈代谢，在那里渗透障碍防止其进入细胞。出于该原因，很多努力已经集中到以锭剂或在口腔中含一段时间的溶液的形式将蛋白释放到口腔-咽部。专利技术概述因此，本专利技术的一个目的是提供一种用于治疗人体中对干扰素治疗有响应的疾病的方法。本专利技术的另一个目的是提供一种用于治疗通过口服施用IFNτ的疾病的方法。在一个方面，本专利技术包括一种用于治疗人体中对干扰素治疗有响应的疾病的方法，通过将IFNτ口服施用到治疗对象的肠道中，施用的剂量能够使得治疗对象的血液2，5′-寡腺苷酸合成酶(OAS)水平相对于没有施用IFNτ时治疗对象中的OAS水平有相当的提高。定期以该有效量将IFNτ口服施用到治疗对象的肠道中，每周至少几次，持续至少一个月。在另一方面，本专利技术包括用于制备用于治疗人体中对干扰素-tau治疗有响应的疾病的药物的组合物，其中该疾病选自自身免疫性疾病、癌症或病毒感染。组合物包括配制成口服施用到对象的肠道的干扰素-tau，其量有效地使得治疗对象中的血液2′，5′-寡腺苷酸合成酶(OAS)水平相对于没有施用干扰素-tau时治疗对象中的血液OAS水平产生初始可测量的提高，其中定期以该有效量将干扰素-tau施用到治疗对象的肠道中，每周至少几次，持续至少一个月，而与治疗对象的血液OAS水平的变化无关。在一个实施方案中，IFNτ是绵羊IFNτ。在具体的实施方案中，绵羊IFNτ的序列为SEQ ID NO2或SEQ ID NO3。更一般地，IFNτ的氨基酸序列与绵羊IFNτ具有至少大约80％的同源性。IFNτ可以是重组产生的IFNτ。连续施用可以是每天进行，或每周数次，例如每48小时。在另一个实施方案中，将IFNτ施用到例如多发性硬化病的自身免疫性疾病的患者。在该方法中，将IFNτ在有疾病症状期间施用，通常在患者的终生施用。在另一个实施方案中，将IFNτ施用到例如HCV的病毒感染的患者中。该方法还进一步包括检测对象中感染的存在、以及在检测不到感染后几个月后继续施用IFNτ。在用IFNτ治疗期间，该对象还可用第二种抗病毒剂治疗。在另一个实施方案中，将IFNτ施用到以细胞增殖为特征的疾病、例如癌症的患者中。在用IFNτ治疗期间，该对象还可用第二种抗癌剂治疗。IFNτ的剂量形式优选为将蛋白主要输送到小肠的形式。例如剂量形式可以包含保护和/或稳定肠道环境中的蛋白的粘膜粘着剂聚合物。该粘膜粘着剂配制物增强了干扰素与肠道壁的衬里的细胞的结合。该治疗可以进一步包括监测血液OAS水平以确定OAS水平的提高是否是初始服用IFNτ的结果。在另一个实施方案中，调整初始施用到患者的IFNτ的量以获得血液OAS的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备用于治疗人类患者中对干扰素－ｔａｕ治疗有响应的疾病的药物的组合物，其中该疾病选自自身免疫性疾病、癌症或病毒感染，所述组合物包括配制成用于口服施用到患者的肠道的干扰素－ｔａｕ，以足以在患者的血液２′，５′－寡腺苷酸合成酶（ＯＡＳ）水平中，相对于没有施用干扰素－ｔａｕ的患者的血液ＯＡＳ水平产生初始的可测量的提高的量施用，其中所述的干扰素－ｔａｕ以该有效量施用到患者的肠道中，在每周至少数次的调节基础上，在至少一个月的期间内，而与患者的血液ＯＡＳ水平的变化无关。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-10-31 10/698,927;US 2003-11-21 10/719,4721.一种用于制备用于治疗人类患者中对干扰素-tau治疗有响应的疾病的药物的组合物，其中该疾病选自自身免疫性疾病、癌症或病毒感染，所述组合物包括配制成用于口服施用到患者的肠道的干扰素-tau，以足以在患者的血液2′，5′-寡腺苷酸合成酶(OAS)水平中，相对于没有施用干扰素-tau的患者的血液OAS水平产生初始的可测量的提高的量施用，其中所述的干扰素-tau以该有效量施用到患者的肠道中，在每周至少数次的调节基础上，在至少一个月的期间内，而与患者的血液OAS水平的变化无关。2.根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：宗川吉汪，刘治平，
申请(专利权)人：派普根公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]