治疗或预防前列腺癌的组合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 下式（Ⅰ）化合物用于一种新组合物；该组合物具有治疗或预防前列腺癌的作用。其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］是Ｈ、ＯＨ或低级烷氧基。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗或预防前列腺癌的新组合物、化合物在制备治疗或预防前列腺癌的药物制剂中的应用和通过对温血动物给药有效量的该化合物来治疗或预防前列腺癌的方法。
技术介绍
已知睾酮5α还原酶抑制剂可作为良性前列腺肥大的治疗试剂，其是通过抑制过量雄性激素(主要为二氢睾酮)引起的前列腺细胞生长的机理缩小前列腺体积。另外，睾酮5α还原酶抑制剂如非那司提在美国和欧洲作为良性前列腺肥大的治疗试剂出售。还有一些睾酮5α还原酶抑制剂，为了开发它们作为前列腺癌的治疗试剂，正在对它们进行临床研究。对前列腺的缩小作用与睾酮5α还原酶抑制剂活性的效能相对应。与良性前列腺肥大不同，对前列腺癌的治疗作用不只与睾酮5α还原酶抑制剂活性的效能相对应，因为前列腺癌增生涉及到许多因素。专利技术公开所有本申请的化合物并不都是未知化合物；例如日本专利申请(公开)号平8-73492和日本专利申请(公告)号平8-19151公开了化合物N--3-氧-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺，其为睾酮5α还原酶抑制剂。本专利技术的专利技术人对具有睾酮5α还原酶抑制剂活性的衍生物的合成及其药理活性进行了多年认真的研究。本专利技术人发现正如上面提到的具有特定结构的化合物具有良好的前列腺癌治疗或预防作用，从而完成了本专利技术。本专利技术的目的是提供治疗或预防前列腺癌的组合物。另外，本专利技术的还有一个目的是提供上述化合物在制备治疗或预防前列腺癌的药物中的应用，和通过对温血动物给药有效量的上述化合物来治疗或预防前列腺癌的方法。也就是说，本专利技术的用于治疗或预防前列腺癌的新组合物含有作为活性成分的下面式(I)所示的化合物、其可药用的盐或者该化合物的其它衍生物，优选的活性成分是N--3-氧-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺，更优选的是口服给药。另外，下面式(I)所示的化合物、其可药用的盐或者该化合物的其它衍生物在制备治疗或预防前列腺癌的药物中的新应用，优选N--3-氧-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺在制备治疗或预防前列腺癌药物中的应用，更优选地，该药物以口服给药。而且，本专利技术的新治疗或预防方法是一种治疗或预防前列腺癌的方法，包括对温血动物给药有效量的下面式(I)所示化合物、其可药用的盐或者该化合物的其它衍生物，一种优选的治疗或预防前列腺癌的方法包括对温血动物给药有效量的N--3-氧-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺，更优选地口服给药。 其中，R1和R2可以相同或不同，它们表示H、OH或低级烷氧基。在式(I)中术语“低级烷氧基”表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基团，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基和2，3-二甲基丁氧基，优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基团，更优选甲氧基。术语“其可药用的盐”表示可转变成其盐的本专利技术化合物(I)的盐，这样的盐的例子优选包括碱金属盐如钠盐、钾盐和锂盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，和金属盐如铝盐、铁盐和锌盐。另外，本专利技术的化合物(I)置于空气中时可能吸湿，因此该化合物可能含有一部分吸收水，或者它可转变成相应的水合物。这样的化合物也包括在本专利技术的范围中。根据下面所示的方法可以制备本专利技术的化合物(I)。方法A 其中的R1和R2的意义如上所述。方法A是通过羧酸衍生物(II)和胺衍生物(III)的缩合反应制备所需要的化合物(I)的方法。步骤A1是通过化合物(II)或其活性衍生物与化合物(III)的反应制备化合物(I)。该反应根据传统的肽合成方法进行，例如叠氮化物方法、活性酯方法、混合酐方法或缩合方法。在上述方法中，叠氮化物方法进行如下在惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，化合物(II)或其酯与肼在室温下反应生成氨基酸酰肼。该氨基酸酰肼与亚硝酸化合物反应得到叠氮化物衍生物，然后用胺衍生物(III)处理该叠氮化物衍生物。此处所用的亚硝酸化合物可以包括例如，碱金属亚硝酸盐如亚硝酸钠或亚硝酸烷基酯如亚硝酸异戊酯。优选反应在惰性溶剂中进行，此处所用的溶剂可以包括例如，酰胺类如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺、亚砜类如二甲亚砜和吡咯烷酮类如N-甲基吡咯烷酮。两步反应(制备叠氮化物和酰胺衍生物(I))通常在一个反应罐中进行。前一反应的反应温度为-50℃-0℃，反应时间为5分钟到1小时；后一反应的反应温度为-10-10℃，反应时间为10小时到5天。活性酯方法如下进行化合物(II)与活性酯化试剂反应生成活性酯，然后该活性酯与胺衍生物(III)反应。这两个反应均优选在惰性溶剂中进行，此处所用的溶剂可以包括例如卤代烃类如二氯甲烷和氯仿、醚类如乙醚和四氢呋喃、酰胺类如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺和腈类如乙腈。此处所用的活性酯化试剂可以包括例如N-羟基化合物如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑和N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰胺或二硫化物如二硫联吡啶。活性酯化反应优选在缩合试剂存在下进行，如在二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑或三苯基膦存在下进行。活性酯化反应的反应温度为-10-100℃，活性酯与胺衍生物(III)的反应约在室温下进行，两个反应的反应时间均为30分钟至80小时。在活性酯与胺的反应中，可以把4-二甲基氨基吡啶加入到反应系统中。混合酐方法进行如下制备化合物(II)的混合酐，然后该混合酐与胺衍生物反应。制备混合酐衍生物的反应是这样完成的化合物(II)与形成混合酐衍生物的试剂在惰性溶剂(如上面所述的卤代烃、酰胺和醚)中反应。该反应优选在有机胺如三乙胺和N-甲基吗啉存在下进行，反应温度为-10℃至50℃，反应时间为30分钟至20小时。混合酐衍生物与胺衍生物(III)的反应优选在惰性溶剂(例如上面所述的卤代烃、酰胺和醚)存在下进行。反应温度为0-80℃，反应需要的时间为1-48小时。该反应是在化合物(II)、化合物(III)和形成混合酐衍生物的试剂的共同存在下并且在不分离混合酐衍生物的情况下进行。缩合方法如下进行在缩合试剂如二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑或2-氯-1-甲基吡啶噁碘化物/三乙胺存在下，化合物(II)与胺衍生物(III)直接反应。通过与制备活性酯反应中记载的相似方式进行该反应。如果R1和R2中存在保护的羟基，可以根据传统方法除去该保护基团。原料化合物(II)或其活性酯是已知的，或者根据已知方法制备。另外，化合物(III)是已知的或根据已知方法制备，和例如，根据合成(Synthesis)，P.24(1978)中记载的方法制备本专利技术中具有H2N-C(Me)(Me)-Ph(R1)(R2)部分的原料化合物。该反应方案表示如下 (其中R1和R2具有上面所述同样的意义，Me表示一个甲基，Ph表示一个苯基)，和包括一个格利雅反应、一个羟基的叠氮化反应和一个还原反应。 附图说明图1表示实施例1中对人前列腺癌的抗肿瘤效应。纵坐标 肿瘤体积的相对比例(以对数表示)横坐标 开始给药后的天数交叉点 对照组黑点非那司提给药组圆点化合物I给药组化合物IN--3-本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗或预防前列腺癌的组合物，含有式（Ⅰ）化合物或者其可药用的盐或该化合物的其它衍生物作为活性成分：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以相同或不同，它们表示：Ｈ、ＯＨ或低级烷氧基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：小岛孝一，小林知雄，
申请(专利权)人：三共株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]