治疗B型肝炎病毒和非洲淋巴细胞瘤病毒的L-核苷及其应用制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 一种治疗宿主，特别是人，ＨＢＶ或ＥＢＶ感染的方法，其中包括施用治疗ＨＢＶ或ＥＢＶ感染有效量的式（Ⅰ）Ｌ－核苷，其中Ｒ为嘌呤或嘧啶碱基。作为一个优选方案，活性化合物为２′－氟－５－甲基－β－Ｌ－呋喃阿拉伯糖基尿苷（也称为Ｌ－ＦＭＡＵ）。该化合物为低毒高效的抗ＨＢＶ和ＥＢＶ的抗病毒剂。其他活性化合物的特例包括Ｎ↓［１］－（２′－脱氧－２′－氟－β－Ｌ－呋喃阿拉伯糖基）－５－乙基尿嘧啶，Ｎ↓［１］－（２′－脱氧－２′－氟－β－Ｌ－呋喃阿拉伯糖基）－５－碘胞嘧啶，和Ｎ↓［１］１５－（２′－脱氧－２′－氟－β－Ｌ－呋喃阿拉伯糖基）－５－碘尿嘧啶。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗B型肝炎病毒(也可表示为“HBV”)和非洲细胞瘤病毒(表示为“EBV”)的方法，其中包括使用一个或多个有效量的本专利技术公开的活性化合物，或其药学上可接受的衍生物或前体药物。
技术介绍
B型肝炎病毒已在世界范围内流行。在宿主无感觉的二到六个月的潜伏期后，HBV感染可导致急性肝炎并造成肝脏损伤，这将引起腹痛，黄疸，并升高血液中某些酶的水平。HBV可引起暴发性肝炎，迅速地发展，最终常形成破坏大部分肝脏的疾病。患者一般可从急性病毒性肝炎中康复。但是，对于某些患者，血液中病毒抗原的高水平经过延长的，或不确定的时期，导致慢性感染。慢性感染可导致慢性持久性肝炎。感染慢性持久性HBV的患者最常见于发展中国家。到1991年中期，仅在亚洲就大约有225000000慢性HBV携带者，而在世界上，几乎有300000000携带者。慢性持久性肝炎可引起疲劳，肝硬度，和肝细胞癌，一种主要的肝癌。在西方工业化国家，HBV的高危人群包括接触HBV携带者或其血液样品的人。事实上HBV流行与获得性免疫缺陷综合征的流行非常相似，这也就说明了HBV感染在AIDS或与HIV有关的感染的患者中常见的原因。不过，HBV比HIV更易接触感染。HBV仅次于烟草，为人类癌症的第二大原因。HBV引起癌症的机理尚不清楚，有人假设它可直接激发肿瘤的产生，或通过慢性炎症，硬变，和与感染有关的细胞再生间接地激发肿瘤的产生。非洲淋巴细胞瘤病毒(EBV)为Lymphocryptovirus属的一种，属于gammaherpesvirine亚科。它显然是亲淋巴的。EBV具有典型的疱疹病毒的结构，也就是说，它的双链DNA基因组含于二十五面体(icosapentahedral)病毒粒子中，换句话说，它被布满病毒糖蛋白的脂质膜包围。一种无定形的被体蛋白占据了膜和病毒粒子之间的空间。某种程度上所有人类疱疹病毒都感染淋巴细胞并在其中复制，但EBV的作用极强。更重要地，EBV感染的发病机理及宿主反应比其他人类疱疹病毒更明显地取决于淋巴细胞的感染。EBV现在被认为是B-细胞淋巴组织增生疾病的起因，并与各种其他严重的及慢性的疾病，包括AIDS患者罕见的进行性的单核细胞增多样综合症以及口腔毛状粘膜白斑病有关。那种EBV为导致慢性疲劳的主要原因的说法已经不起仔细推敲。尽管某些感染通过输血传播，但EBV主要通过唾液传播。超过85％的患者在传染性单核细胞增多症的急性期分泌EBV。已证明EBV与癌症有关。至少两组患者受到与EBV有关的淋巴组织瘤的威胁，那些在免疫抑制法治疗下接受过肾脏、心脏、骨髓、肝脏、或胸腺移植的患者，以及AIDS患者。与EBV有关的癌症包括Burkitt′sLymphoma和Nasopharyngeal Carcinoma。由于B型肝炎病毒和非洲淋巴细胞瘤病毒对被感染的患者具有严重的，并且常常是灾难性的影响这一事实，因而急需提供对宿主低毒性的新的有效的药剂治疗人类的此类感染。因此，本专利技术的目的是提供治疗B型肝炎病毒感染的化合物，组合物和方法。本专利技术的另一个目的是提供治疗非洲淋巴细胞瘤病毒感染的化合物，组合物和方法。专利技术概要本专利技术提供一种治疗宿主、特别是人类HBV或EBV感染的方法，其中包括使用治疗HBV或EBV感染有效量的下式L-核苷 其中R为嘌呤或嘧啶碱基，作为优选的方案，所提供的核苷为指出的对映体并实际上不含它的相应另一个对映体(即，对映体浓度高的形式，包括对映纯的形式)。作为一个优选的方案，活性化合物为2′-氟-5-甲基-β-L-呋喃阿拉伯糖基尿嘧啶核苷(也表示为L-FMAU)。该化合物为有效的抗HBV和EBV的抗病毒剂，并具有低细胞毒性。活性化合物的其他特例包括N1-(2′-脱氧-2′-氟-β-L-呋喃阿拉伯糖基)-5-乙基尿嘧啶，N1-(2′-脱氧-2′-氟-β-L-呋喃阿拉伯糖基)-5-碘胞嘧啶。和N1-(2′-脱氧-2′-氟-β-L-呋喃阿拉伯糖基-5-碘尿嘧啶。作为另一个方案，如附图说明图1所示，含有2′-阿拉伯糖基-羟基的L-核苷，例如，L-阿拉伯糖基胸苷，L-氟达拉滨，L-阿拉伯糖基鸟苷，和L-阿拉伯糖基肌苷被用来治疗HBV和EBV感染。这里公开的L-核苷及其药学上可接受的衍生物或含有这些化合物的药学上可接受的剂型可用来预防和治疗HBV感染及其他与此相关的疾病如抗HBV抗体阴性和HBV阴性，由HBV引起的慢性肝炎，肝硬变，急性肝炎，暴发性肝炎，慢性持久性肝炎，和疲劳。该化合物也可用来治疗与EBV有关的疾病。这些化合物或剂型也可用来预防或阻止抗HBV或抗EBV抗体或HBV-或EBV-抗原阳性的人或已经接触到HBV或EBV的人的临床病症的发展。作为另一个方案，可将活性化合物或其衍生物或盐与包括上面所列出的其他抗HBV剂或抗EBV剂，或者抗HIV剂联合或交替使用。交替治疗期间，通常连续地使用有效量的各个药剂，而在联合治疗期间，通常同时使用两种或两种以上的有效量的药剂。剂量取决于吸收，灭活，和药物的排泄以及其他本领域技术人员已知的因素。显然剂量值也随被治疗的疾病的严重程度变化。另外显然应该根据个体的需要和对使用或监督使用药物的人的职业性的判断来调整特定的病人用药期的特别的剂量制度和时间表。可用来与本申请公开的化合物联合用药的抗病毒剂的非限制性特例包括2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧杂硫醇烷(oxathiolane)的(-)对映体(FTC)；2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧杂硫醇烷(oxathiolane)的(-)对映体(3TC)；carbovir，阿昔洛韦，干扰素，AZT，DDI(2，′3′-二脱氧肌苷)，DDC(2′，3′-二脱氧胞苷)，L-DDC，L-5-F-DDC和D4T。附图的简要说明图1表示选自本专利技术范围内的L-核苷；L-FMAU(2′-氟-5-甲基-β-L-呋喃阿拉伯糖基尿苷)，L-FIAU(2′-氟-5-碘-β-L-呋喃阿拉伯糖基尿苷)，L-FC(2′-氟-β-L-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶)，L-FIAC(2′-氟-5-碘-β-L-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶)，L-2-Cl-2′-F-2′-脱氧腺嘌呤，L-FEAU(2′-氟-5-乙基-β-L-呋喃阿拉伯糖基尿苷)，L-阿拉伯糖基胸苷，L-氟达拉滨，L-阿拉伯糖基鸟苷，和L-阿拉伯糖基肌苷。图2为存活细胞的百分数与H1细胞中L-FMAU药物浓度的关系曲线图。图3为制备1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖(化合物10)的示意图。图4为可供选择的制备1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖(化合物10)的另一种方法的示意图。图5为制备1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-α-L-呋喃阿拉伯糖(化合物13)的方法的示意图。图6为制备N9--2，6-二氯嘌呤(化合物15)和N9--2，6-二氯嘌呤(化合物16)的方法的示意图。图7为制备某些2′-脱氧-2′-氟-β-L-呋喃阿拉伯糖基]-嘧啶(化合物17-24)的方法的示意图。图8为制备N1-(2′-脱氧-2′-氟-β-L-呋喃阿拉伯糖基]-5-碘胞嘧啶(化合物22)的方法的示意图。图9为制备9-β-L-呋喃阿拉伯糖基腺嘌呤的方法的示意图。图10为由本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式所示的Ｌ－核苷化合物：其中Ｒ为嘌呤或嘧啶碱基而Ｒ″为氢、酰基、烷基、单磷酸酯基、双磷酸酯基，或三磷酸酯基。２．权利要求１的化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗ＥＢＶ或ＨＢＶ感染药物中的应用。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：CK朱，YC程，BS派，GQ姚，
申请(专利权)人：佐治亚州大学研究基金会有限公司，耶鲁大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]