免疫病症的治疗制造技术

本公开涉及表达高水平血管生成素‑1(Ang1)的干细胞和其用于抑制M1型巨噬细胞产生和治疗例如糖尿病等发炎性疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】免疫病症的治疗
本公开涉及表达高水平血管生成素-1(Ang1)的干细胞和其抑制TNF-α和/或IL-6释放以及治疗例如糖尿病等发炎性疾病的用途。专利技术背景血管生成素属于血管生长因子家族，血管生长因子在胚胎和出生后血管生成中起作用。Ang1促进内皮细胞和一些非内皮细胞(例如平滑肌细胞)的迁移。Ang1还诱导内皮细胞萌发和重新组织到小管中。Ang1对内皮细胞发挥有效的消炎作用，遏制血管内皮生长因子(VEGF)诱发的E-选择素、ICAM-1和VCAM-1上调，并抑制回应于VEGF和TNF-α的白细胞附着和迁移(Kim等人CircRes.,89(6),477-479,2001)。当前大部分1型糖尿病患者的疗法是基于定期皮下注射短效和长效胰岛素制剂的混合物。施用给与中效和长效组分与更持续作用型态的不同尺寸的可溶性胰岛素粒子的悬浮液以实现激素的恒定基线水平(Heine等人BrMedJ(ClinRes编辑)290:204-205,1985)。此当前疗法的一个缺点是迟效制剂一般不产生平稳的胰岛素背景水平，引起高血糖或者低血糖。高血糖的问题在于其可能引起糖尿病患者中进一步的并发症。举例来说，慢性高血糖引起严重小血管(视网膜病和肾病)、大血管(中风、心肌梗塞)和神经病并发症。这些破坏性并发症可以通过血糖水平的标准化来预防。近年来，基于干细胞的技术已经显现为一种治疗糖尿病的可能方法。然而，除与可能需要终身免疫抑制的根本自体免疫疾病相关的问题外，这些技术尚有待显现为一种有前途的治疗选择。因此，在糖尿病和/或其相关病状或症状的患者中治疗需求仍未满足，需要新的治疗选择。本申请中任何文献的引用或鉴别并非许可此类文献可作为本公开的现有技术使用。专利技术概要本专利技术人已经发现其能够使用表达高水平Ang1的未遗传修饰的干细胞增加人类受试者中消炎细胞的产生，不需要用表达Ang1的核酸转染细胞。本专利技术人还发现其能够在人类受试者中降低TNF-α水平、降低IL-6水平和/或增加IL-10水平。这些发现表明此类表达升高水平的Ang1的未遗传修饰的干细胞适于治疗发炎性病症，例如糖尿病和其相关病状和症状。实际上，本专利技术人已经发现其能够使用表达高水平Ang1的未遗传修饰的干细胞在患有糖尿病的人类受试者中降低HbA1c、降低空腹胰岛素水平和/或增加脂肪细胞因子水平，不需要用表达Ang1的核酸转染细胞。在其它实例中，本专利技术人还展示其能够使用表达高水平Ang1的未遗传修饰的干细胞改善人类受试者中类风湿性关节炎和糖尿病性肾病的症状，不需要用表达Ang1的核酸转染细胞。因此，在一个实例中，本公开提供了一种增加有需要的受试者中消炎细胞的产生和/或功能的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含未遗传修饰的干细胞的组合物，其中所述未遗传修饰的干细胞表达至少0.1μg/106个细胞的量的血管生成素-1(Ang1)。在一个实例中，消炎细胞是Th2细胞、TReg细胞或M2型巨噬细胞。在另一实例中，所述方法增加受试者中M2型巨噬细胞的数目。在另一实例中，所述方法增加受试者中M2型巨噬细胞的数目至总单核细胞群体的至少10％。在另一实例中，所述方法增加受试者中M2型巨噬细胞的数目至总单核细胞群体的至少20％。在另一实例中，所述方法增加受试者中M2型巨噬细胞的数目至总单核细胞群体的至少40％。在另一实例中，所述方法增加受试者中M2型巨噬细胞的数目至总单核细胞群体的至少80％。在另一实例中，所述方法增加受试者中M2型巨噬细胞的数目至总单核细胞群体的至少90％。在另一实例中，M2型巨噬细胞是CD14+CD16+。在另一实例中，M2型巨噬细胞是CD14+CD16+CD163+。在另一实例中，M2型巨噬细胞是CD14+CD16+CD206+。在另一实例中，M2型巨噬细胞是CD14+CD16+CD163+CD206+。在另一实例中，M2型巨噬细胞是CD14++CD16+。在另一实例中，M2型巨噬细胞是CD14++CD16+CD163+。在另一实例中，M2型巨噬细胞是CD14++CD16+CD206+。在另一实例中，M2型巨噬细胞是CD14++CD16+CD163+CD206+。在另一实例中，所述方法促进巨噬细胞从M1极化成M2表型。在另一实例中，所述方法促进促炎性T辅助细胞分化成Th2或TReg细胞。在一个实例中，促炎性T辅助细胞是Th17细胞。在一个实例中，增加受试者中消炎细胞的产生和/或功能引起：-受试者中IL-6水平降低；-受试者中TNF-α水平降低；和/或-受试者中IL-10水平增加。在一个实例中，所述方法增加受试者中消炎细胞因子的水平。在一个实例中，所述方法增加受试者中IL-10的水平。在一个实例中，所述方法降低受试者中促炎性细胞因子的水平。在一个实例中，所述方法降低受试者中IL-6、TNF-α和/或IL-17中任一者的水平。在一个实例中，所述方法还抑制促炎性细胞的产生和/或功能。在一个实例中，促炎性细胞是Th17细胞或M1型巨噬细胞。在另一实例中，本公开提供了一种方法，其中所述方法抑制M1型巨噬细胞极化。在另一实例中，本公开提供了一种方法，其中所述方法促进巨噬细胞从M1极化成M2表型。在另一实例中，本公开提供了一种方法，其中所述方法抑制M1型巨噬细胞衍生细胞因子释放。在另一实例中，本公开提供了一种方法，其中所抑制的M1型巨噬细胞衍生细胞因子是TNF-α和/或IL-6。在另一实例中，本公开提供了一种治疗发炎性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含未遗传修饰的干细胞的组合物，其中所述未遗传修饰的干细胞表达至少0.1μg/106个细胞的量的血管生成素-1(Ang1)。在另一实例中，发炎性疾病是糖尿病或选自由以下组成的组的糖尿病相关病状或症状：异常伤口愈合、心脏病发作症状、中风症状、周围血管疾病症状、截肢、肾病症状、肾衰竭、失明、神经病、肾病、视网膜病、发炎、性交不能或非酒精性脂肪肝炎(NASH)。举例来说，本公开提供了一种治疗类风湿性关节炎的方法。举例来说，本公开提供了一种治疗糖尿病性视网膜病的方法。在另一实例中，本公开的方法包括向所述受试者施用包含未遗传修饰的干细胞的组合物，其中所述未遗传修饰的干细胞表达至少0.1μg/106个细胞的量的血管生成素-1(Ang1)。在另一实例中，干细胞表达至少0.5μg/106个细胞的量的Ang1。在另一实例中，干细胞表达至少0.7μg/106个细胞的量的Ang1。在另一实例中，干细胞表达至少1μg/106个细胞的量的Ang1。在另一实例中，干细胞表达少于约0.1μg/106个细胞的量的VEGF。在另一实例中，干细胞表达少于约0.05μg/106个细胞的量的VEGF。在另一实例中，干细胞表达少于约0.04μg/106个细胞的量的VEGF。在另一实例中，干细胞表达少于约0.03μg/106个细胞的量的VEGF。在另一实例中，干细胞表达少于约0.02μg/106个细胞的量的VEGF。在另一实例中，干细胞表达少于约0.01μg/106个细胞的量的VEGF。在另一实例中，干细胞表达至少约2:1比率的Ang1:VEGF。在另一实例中，干细胞表达至少约10:1比率的Ang1:VEGF。在另一实例中，干细胞表达至少约20:1比率的Ang1:VEG本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种增加有需要的受试者中消炎细胞的产生和/或功能的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含未遗传修饰的干细胞的组合物，其中所述未遗传修饰的干细胞表达至少0.1μg/10

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.10 AU AU2014902194;2014.06.13 AU AU20149021.一种增加有需要的受试者中消炎细胞的产生和/或功能的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含未遗传修饰的干细胞的组合物，其中所述未遗传修饰的干细胞表达至少0.1μg/106个细胞的量的血管生成素-1(Ang1)。2.如权利要求1所述的方法，其中所述消炎细胞是Th2细胞、TReg细胞或M2型巨噬细胞。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述方法增加所述受试者中M2型巨噬细胞的数目。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述受试者中M2型巨噬细胞的数目至总单核细胞群体的至少10％。5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述受试者中M2型巨噬细胞的数目至总单核细胞群体的至少20％。6.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述受试者中M2型巨噬细胞的数目至总单核细胞群体的至少40％。7.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述受试者中M2型巨噬细胞的数目至总单核细胞群体的至少80％。8.如权利要求2至7中任一项所述的方法，其中所述M2型巨噬细胞是CD14++CD16+。9.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述方法促进巨噬细胞从M1极化成M2表型。10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述方法促进促炎性T辅助细胞分化成Th2或TReg细胞。11.如权利要求10所述的方法，其中所述促炎性T辅助细胞是Th17细胞。12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述增加所述受试者中消炎细胞的产生和/或功能引起：-所述受试者中IL-6水平降低；-所述受试者中TNF-α水平降低；和/或-所述受试者中IL-10水平增加。13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述受试者中消炎细胞因子的水平。14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述受试者中IL-10的水平。15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者中促炎性细胞因子的水平。16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者中IL-6、TNF-α和/或IL-17中任一者的水平。17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述方法还抑制促炎性细胞的产生和/或功能。18.如权利要求17所述的方法，其中所述促炎性细胞是Th17细胞或M1型巨噬细胞。19.一种治疗受试者的发炎性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含未遗传修饰的干细胞的组合物，其中所述未遗传修饰的干细胞表达至少0.1μg/106个细胞的量的血管生成素-1(Ang1)。20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述未遗传修饰的干细胞表达至少0.5μg/106个细胞的量的Ang1。21.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述未遗传修饰的干细胞表达至少0.7μg/106个细胞的量的Ang1。22.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述未遗传修饰的干细胞表达少于约0.05μg/106个细胞的量的血管内皮生长因子(VEGF)。23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述未遗传修饰的干细胞表达至少约20:1比率的Ang1:VEGF。24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述未遗传修饰的干细胞是间质前驱细胞。25.如权利要求24所述的方法，其中所述干细胞是间质千细胞。26.如权利要求19至25中任一项所述的方法，其中所述发炎性疾病是糖尿病或选自由以下组成的组的糖尿病相关病状或症状：异常伤口愈合、心脏病发作症状、中风症状、周围血管疾病症状、截肢、肾病症状、肾衰竭、失明、神经病、肾病、视网膜病、发炎、性...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·伊茨库，P·西蒙斯，
申请(专利权)人：迈索布拉斯特国际有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH