一种制备抗癌药物Niraparib的新型合成方法技术

一种制备抗癌药物Niraparib的新型合成方法，该方法包括起始原料3‑甲酰基‑2‑硝基苯甲酸甲酯经2位硝基还原，重氮化，还原，环化，取代，异构体拆分，酰胺化、脱BOC得到纯度达到97.51%以上的光学纯Niraparib。本发明专利技术方法简便，产率高，损耗少，易于操作，设备要求少，是一种适合工业化生产的方法。

Novel synthetic method for preparing anticancer drug Niraparib

A new synthesis method for preparing anticancer drug Niraparib, which includes the starting material 3 formoyl 2 nitrobenzoate by 2 reduction of nitro group, diazotization, reduction, cyclization, substitution, isomer separation, amidation, and BOC purity reached more than 97.51% of the optically pure Niraparib. The method has the advantages of simple and convenient method, high yield, low consumption, easy operation and few equipment requirements, and is a method suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种制备抗癌药物Niraparib的新型合成方法
本专利技术涉及抗癌药物Niraparib的合成方法，属于药物合成

技术介绍
Niraparib化学名称为2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺，是一种口服的聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，抑制细胞对DNA损伤的修复,对于带有BRCA基因突变的癌细胞来说，倘若PARP活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，导致癌细胞死亡。Niraparib适用于BRCA1/2基因突变的癌症，如卵巢癌和乳腺癌等，由美国生物技术公司Tesaro研发。现已完成一项名为NOVA的III期临床试验，Niraparib展现了极为良好的疗效。试验中，研究人员招募了500多名经铂类化疗后卵巢癌出现复发的患者，并根据生殖细胞是否带有BRCA基因突变，将患者分为了两组。在生殖细胞带有BRCA突变的组里，经过Niraparib治疗的患者无进展生存期的中位数长达21个月，比对照组的5.5个月得到了显著延长。目前，现有技术中对于Niraparib的合成方法有关的专利文献包括Preparationofpharmaceuticallyacceptablesaltsof(3S)-3-[4-[7-(aminocarbonyl)-2H-indazol-2-yl]phenyl]piperidinesasinhibitorsofpoly(ADP-ribose)polymerase(PARP)，Preparationofpiperidinylphenylindazolylcarboxamideforuseaspoly(ADP-ribose)polymeraseinhibitors等，公开了一条药物化学合成路线并对Niraparib的发现过程进行了详细的论述。该合成路线以3-甲基-2-硝基苯甲酸为起始原料，通过与甲醇在酰氯的条件下酯化得到化合物A，A在过氧苯甲酰与NBS的CCl4溶液中加热回流12小时，溴化得化合物B。B与乙腈及N-甲基吗啉-N-氧化物水溶液氧化得到化合物C。化合物C与叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在乙醇溶液中搅拌回流得到化合物D。化合物D与叠氮化钠与DMF混合物反应，环合形成中间体E..化合物E在甲醇溶液中通入NH360℃加热酰化得中间体F.化合物F在乙酸乙酯与二噁烷溶液中加入盐酸，脱去BOC基团得到中间体G，经ChiralpakAS-H正相手性色谱柱拆分得到目标化合物S型构象异构体Niraparib。该合成路线较长，使用ChiralpakAS-H正相手性色谱柱拆分得Niraparib不易实现大规模的工业生产，且反应中使用了叠氮化钠等不稳定且难后处理的原料，限制了工业化安全生产。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种制备Niraparib的新型合成方法，路线新颖，在合成过程中得到多个全新的中间体，且中间体的性质稳定，操作简便，易于实现工业化大生产。一种制备Niraparib的新型合成方法，合成路线如下：1)制备中间体1的合成方法，其结构如下：合成步骤包括:起始原料以乙酸和乙醇做溶剂，由铁粉选择性还原2位硝基而对醛基无影响，生成中间体2，其特征在于铁粉密度大，易沉淀，易分离除去，对环境污染小。2)中间体2的结构如下：合成步骤包括：中间体1与浓盐酸成盐与亚硝酸钠发生重氮化反应生成中间体2。3)中间体3的结构如下：合成步骤包括：中间体2由亚硫酸钠还原后可得到中间体3，反应温度为-10℃—10℃。4)中间体4的结构如下：合成步骤包括：中间体3以甲醇做溶剂，加热回流3小时可以环化为吲唑环中间体4。5)中间体5的结构如下：合成步骤包括：S型叔丁基-3-(4-溴基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，与中间体4在碱性条件下发生取代反应，然后通过重结晶得到中间体5。6)中间体6的结构如下：合成步骤包括：中间体5在甲醇钠、甲酰胺的作用下，甲酯氨解后形成Niraparib中间体6的酰胺结构。7)Niraparib化合物(I)的结构如下：合成步骤包括：中间体6在DCM(二氯甲烷)中，室温下与三氟乙酸反应脱BOC保护基得到Niraparib化合物(I)。进一步详细步骤如下：1)制备中间体1的制备：将3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯溶于无水乙醇中，然后加入铁粉和乙酸，40℃的条件下加热回流，将2位硝基还原为氨基，而3位醛基不受影响，另外Fe粉价格低廉，密度大，易沉淀，易分离除去，对环境污染小；2)重氮化反应可使用亚硝酸钾、亚硝酸钙、亚硝酸银、亚硝酸钠、亚硝酸钡等亚硝酸盐；亚硝基硫酸或亚硝酸乙酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸正丙酯等亚硝酸酯等而进行。优选亚硝酸钠，中间体1与浓盐酸成盐后与亚硝酸钠发生重氮化反应生成中间体2；3)将上一步生成的重氮盐滴加到亚硫酸钠溶液中还原为中间体3；4)中间体3在甲醇中加热回流3h可以环合为中间体4；5)将S型叔丁基-3-(4-溴基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解于10％的NaOH溶液中然后与中间体4反应，以甲醇做溶剂重结晶得到Niraparib中间体5；6)中间体5在甲醇钠、甲酰胺的作用下氨解后形成中间体6中的酰胺结构；7)中间体6脱BOC保护基得到Niraparib化合物(I)；以DCM作溶剂，物质的摩尔比为中间体：DCM：三氟醋酸＝1:5:1，室温搅拌约3小时反应完全，蒸干即得到为Niraparib化合物(I)。本专利技术的有益效果是：1)本专利技术采用的起始原料3-甲基-2硝基苯甲酸为有机药物合成领域普遍采用的原料，价格便宜而且容易得到；2)本专利技术合成步骤简单，操作条件易控制。3)本专利技术在各个中间环节中只采用比如：萃取、干燥、过滤、结晶和重结晶等操作方法，后处理简单方便，比较容易实现大规模生产。4)本专利技术路线新颖，在合成过程中所使用的溶剂和催化剂的性质稳定，易于与产物分离，操作简便，效率高，易于实现工业化大生产。5)本专利技术避免在最后一步进行手性拆分，可以使产物损失减少。附图说明图1为NiraparibHPLC色谱图。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术进一步叙述，但本专利技术不局限于以下实施例。实施例中间体1的合成在圆底烧瓶中加入11.2g(0.05mol)3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯，无水乙醇17ml，搅拌使之溶解后加入铁粉2g(35.7mmol)，乙酸17mL，蒸馏水8.5mL最后加入一滴浓盐酸，40℃加热回流15min(TLC监测反应完全)停止反应，抽滤，用水10mL洗涤滤渣，收集滤液用CHCl3分三次萃取(3x15mL)合并有机相,用NaHCO3(3x15mL)和蒸馏水(2x10mL)洗涤，静置分离有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩得黄色油状物。柱层析分离[V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1:9]，浓缩后的黄色油状物即Niraparib中间体1为7.7g(0.043mol)收率为86％.1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.36(1H,s),7.97(1H,d,7.5Hz),7.85(1H,d,7.5Hz),7.00(1H,t),6.27(2H,s),3.89(3H,s)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备Niraparib的新型合成方法，其特征在于，合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种制备Niraparib的新型合成方法，其特征在于，合成路线如下：2.根据权利要求1所述的一种制备Niraparib的新型合成方法，其特征在于，制备中间体1的合成方法，其结构如下：合成步骤包括:起始原料以乙酸和乙醇做溶剂，由铁粉选择性还原2位硝基而对醛基无影响，生成中间体2，其特征在于铁粉密度大，易沉淀，易分离除去，对环境污染小。3.根据权利要求1所述的一种制备Niraparib的新型合成方法，其特征在于，中间体2的结构如下：合成步骤包括：中间体1与浓盐酸成盐与亚硝酸钠发生重氮化反应生成中间体2。4.根据权利要求1所述的一种制备Niraparib的新型合成方法，其特征在于，中间体3的结构如下：合成步骤包括：中间体2由亚硫酸钠还原后可得到中间体3，反应温度为-10℃—10℃。5.根据权利要求1所述的一种制备Niraparib的新型合成方法，其特征在于，中间体4的结构如下：合成步骤包括：中间体3以甲醇做溶剂，加热回流3小时可以环化为吲唑环中间体4。6.根据权利要求1所述的一种制备Niraparib的新型合成方法，其特征在于，中间体5的结构如下：合成步骤包括：S型叔丁基-3-(4-溴基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，与中间体4在碱性条件下发生取代反应，然后通过重结晶得到中间体5。7.根据权利要求1所述的一种制备Niraparib的新型合成方法，其特征在于，中间体6的结构如下：合成步骤包括：中间体5在甲醇钠、甲酰胺的作用下，甲酯氨解后形成Niraparib中间体6的酰胺结构。8.根据权利要求1所述的一种制备Ni...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁承远，贾敏一，田丹妮，孙涵，
申请(专利权)人：陕西科技大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61