用于PSMA靶向的成像和放射疗法的金属/放射性金属标记的PSMA抑制物制造技术

公开了用于PSMA特异性Ti‑加权MR成像的低分子量基于钆(Gd)的MR造影剂。基于(Gd)‑的MR造影剂显示出对PSMA的高结合亲和力，并且在PSMA+细胞上表现出特异性Ti对比增强。PSMA靶向的基于Gd的MR造影剂可用于体内PSMA靶向成像。还提供了86Y‑标记的PSMA结合脲，其中PSMA结合脲也适合与其它放射疗法一起使用。

Metal / radioactive metal labeled PSMA inhibitors for PSMA targeted imaging and radiation therapy

For low molecular weight PSMA specific Ti weighted MR imaging based on gadolinium (Gd) disclosed the MR contrast agent. Based on the (Gd) MR contrast agent showed high binding affinity to PSMA, and in PSMA+ cells showed enhanced specific Ti contrast. PSMA targeted Gd based MR contrast agents can be used for in vivo PSMA targeted imaging. 86Y also provides labeled PSMA with urea, which combined with PSMA urea is also suitable for use with other radiation therapy.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年5月6日提交的美国临时申请第61/989,428号和2015年2月18日提交的美国临时申请第62/117,603号的权益，这些申请的每一个通过引用以其整体并入本文。联邦政府资助的研究或开发本专利技术根据由美国国立卫生研究院(NationalInstituteofHealth)(NIH)授予的K25CA148901-01A1和U54CA1346751在政府支持下进行。政府在本专利技术中具有一定权利。背景前列腺特异性膜抗原(PSMA)日益地被认识到是用于前列腺和癌症的其他形式的成像和疗法的可行的靶(Ghosh和Heston,2004；Milowsky等，2007；Olson等，2007)。PSMA在PCa和转移灶，特别是对于激素难治性形式中显著过表达(Ghosh和Heston，2004；Milowsky等，2007)。还已知PSMA由大部分实体瘤和肿瘤新血管系统表达(Haffner等，2012；Haffner等，2009)。成像PSMA可提供对雄激素信号传导(Evans等，2011)和对紫杉烷类疗法的响应(Hillier等，2011)的深刻理解。先前的研究已显示了使用官能化的半胱氨酸-谷氨酸或赖氨酸-谷氨酸脲在前列腺癌的实验模型中(Schulke等，2003；Mease等，2013；Banerjee等，2010)和在临床上(Cho等，2012；Kulkarni等，2014；Zechmann等，2014)的PSMA靶向的放射性核素成像。对于大分子片段诸如放射性金属(99mTc、68Ga、111In、86Y、203Pb、64Cu)复合物(Banerjee、Pullambhatla、Shallal，等，2011；Banerjee、Pullambhatla、Byun，等，2011；Banerjee等，2008)和纳米粒子(Chandran等，2008；Kam等，2012)的附着，将长的接头放置在大分子和靶向脲之间以保持PSMA-靶向的结合。不希望受任何一种特定的理论所束缚，由于配体结合位点的细胞外定位和估计的每细胞高受体浓度(～3.2μM/细胞体积)，认为PSMA将是MR分子成像的适合的生物标志物。MR成像为用于提供高分辨率解剖和功能成像的临床相关的、非侵入性诊断工具。分子MR成像使得生物标志物能够在体内可视化(Artemov、Mori、Okollie等，2003；Artemov、Mori、Ravi、Bhujwalla，等，2003；Konda等，2001；Lanza等，2004；Huang，等，2013)。由于它们易于施用并提供T1-加权的、正的对比，基于Gd(III)的造影剂被临床医师广泛接受。尽管在具有高弛豫度的造影剂的设计中已取得了进展，但灵敏度仍然是分子MR成像的限制因素。对于在分子成像应用(特别地，用于成像受体或蛋白表达)中使用，基于Gd(III)-的造影剂很少超过检测的限值(Artemov、Mori、Okollie等，2003；Artemov、Mori、Ravi、Bhujwalla，等，2003；Konda等，2001；Lanza等，2004；Huang，等，2013)。用信号放大策略，MR可能为与基于放射性核素的技术互补的分子成像提供灵敏模式(Aime等，2004；Major等，2009；Song等，2008；Artemov,2003)。尽管扩增策略可改进靶向的试剂的灵敏度，但从简单的、低分子量化合物转移至更大的、多重实体可显著改变试剂的药代动力学谱(Artemov、Mori、Okollie等，2003；Artemov、Mori、Ravi、Bhujwalla，等，2003；Konda等，2001；Lanza等，2004；Huang，等，2013)。Sherry等通过产生具有非常高的结合亲和力(Kd)的造影剂解决了灵敏度的问题，使得通过MR检测所需的试剂的量可最小化(Hanaoka等，2008；DeLeon-Rodriguez等，2010)。将受体特异性高亲和力配体与用于检测的多聚体Gd(III)试剂组合已经被设计为用于能够基于MR的受体成像的一种解决方案(Wu等2012)。该方法的一个实例包括通过制备具有高纵向弛豫度(r1)值的多聚体Gd-树状体的VEGFR2的分子成像(DeLeon-Rodriguez等，2010)。已报道了在更高场强下具有改进的r1值的其他多聚体试剂，由于MR成像(实验和临床两者)转向更高的场(Mastarone2011)。在高场下优化弛豫度提供了较大的信噪比和对比噪声比(SNR/CNR)的优点以及伴随的较高空间分辨率和降低获取时间的优点(Rooney2007)。这些概念的组合，即高亲和力靶向部分与灵敏多聚体造影剂的使用提供了研究表达前列腺特异性膜抗原(PSMA)的细胞和组织的靶向的MR成像的基本原理。此外，已推断，基于脲的试剂也可用于含PSMA的病变的使用放射性核素的放射疗法。事实上，使用该方法与[131I]MIP1095((S)-2-(3-((S)-1-羧基-5-(3-(4-[131I]碘苯基)脲基)戊基)脲基)戊二酸)(Zechmann等，2014)和177Lu-标记的PSMA-靶向的试剂(Kulkarni等2014)的临床研究正在进行去势抵抗性前列腺癌(castrate-resistantprostatecancer)的治疗。这将类似于放射免疫疗法(RIT)，放射免疫疗法(RIT)已证明在用常规地整合到临床实践中的两种商业产品对淋巴瘤的治疗中是非常成功的。然而，由于使用放射性标记的抗体用于成像，RIT充满困难，包括延长的循环时间、不可预测的生物效应以及偶尔需要预靶向策略。此外，比起可在药理学上操作的低分子量试剂，抗体可更少接近肿瘤。因此，对用于肿瘤的成像和放射疗法的对PSMA具有高结合亲和力的低分子量化合物仍存在需求。发射正电子的放射性核素86Y(半衰期[t1/2]＝14.74h，β+＝33％，Eβ+＝664keV)是用于分子成像的有吸引力的同位素(Nayak和Brechbiel,2011)。钇-86可容易地采用86Sr(p,n)86Y核反应在小型生物医学回旋加速器上制备(Yoo等，2005)。高能量β--发射体90Y(t1/2＝64.06h，β-＝72％，Eβ-＝2.288MeV)用于腔内放射疗法的广泛使用(Witzig等，2003；Bodei等，2004)使86Y对于90Y-标记的放射疗法的放射量测定法估计是理想的(Helisch等，2004)。用86Y放射性标记的抗体和肽具有与用90Y标记的那些相同的特性，使得对于用于放射疗法的90Y的精确吸收剂量估计成为可能(Nayak和Brechbiel,2011；Palm等，2003)。由于177Lu和90Y具有相似的螯合化学反应，尽管177Lu具有比90Y短的β粒子范围(t1/2＝6.7天，Eβ-＝0.5MeV)，提出86Y作为适合的成像替代物以研究潜在的基于177Lu的放射疗法以及用90Y放射性标记的那些。相似的基本原理已应用于神经内分泌靶向的肽受体放射性核素疗法的试剂(Chen等，2012)。使用相似的方法，适合于SPECT成像的潜在的配对成像放射性同位素20本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物：Z为四唑或CO2Q；Q为H或保护基团；X1和X2各自独立地为NH或O；a为选自由1、2、3和4组成的组的整数；c为选自由0、1、2、3和4组成的组的整数；每个R1、R2和R4独立地为H或C1‑C4烷基；每个R3独立地为H、C1‑C6烷基或C2‑C12芳基；W独立地为O或S；Y为‑NH‑并且能够存在或不存在；L为连接基，选自由以下组成的组：其中：m为选自由1、2、3、4、5、6、7和8组成的组的整数；每个R5独立地为H或–COOR6，其中每个R6独立地为H或C1‑C6烷基；n为选自由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12组成的组的整数；p为选自由1、2、3、4、5、6、7和8组成的组的整数；Ch为螯合部分，可包含一种或更多种金属或放射性金属；或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.06 US 61/989,428;2015.02.18 US 62/117,6031.一种式(I)的化合物：Z为四唑或CO2Q；Q为H或保护基团；X1和X2各自独立地为NH或O；a为选自由1、2、3和4组成的组的整数；c为选自由0、1、2、3和4组成的组的整数；每个R1、R2和R4独立地为H或C1-C4烷基；每个R3独立地为H、C1-C6烷基或C2-C12芳基；W独立地为O或S；Y为-NH-并且能够存在或不存在；L为连接基，选自由以下组成的组：其中：m为选自由1、2、3、4、5、6、7和8组成的组的整数；每个R5独立地为H或–COOR6，其中每个R6独立地为H或C1-C6烷基；n为选自由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12组成的组的整数；p为选自由1、2、3、4、5、6、7和8组成的组的整数；Ch为螯合部分，可包含一种或更多种金属或放射性金属；或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的化合物，其中所述螯合部分选自由以下组成的组：其中q为选自由1、2、3、4、5、6、7和8组成的组的整数。3.式(I)的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：其中：M为金属或放射性金属；或其药学上可接受的盐。4.如权利要求1所述的化合物，其中所述金属选自由以下组成的组：Gd、Lu、Ac、Bi、Pb、Cu、In、Sc和Y。5.如权利要求1所述的化合物，其中所述非放射性金属为Gd-157(稳定同位素)。6.如权利要求1所述的化合物，其中所述放射性金属选自由以下组成的组：Lu-177、Ac-225、Bi-213、Bi-212、Pb-212、Cu-67、In-111、Sc-47和Y-90。7.如权利要求1所述的化合物，其中所述放射性金属选自由Y-86和Sc-44组成的组。8.如权利要求1所述的化合物，其中所述放射性金属选自由Lu-177和In-111组成的组。9.一种用于成像或治疗一种或更多种前列腺特异性膜抗原(PSMA)肿瘤或细胞的方法，所述方法包括使所述一种或更多种肿瘤或细胞与有效量的式(I)的化合物接触并制作图像，所述式(I)的化合物包括：Z为四唑或CO2Q；Q为H或保护基团；X1和X2各自独立地为NH或O；a为选自由1、2、3和4组成的组的整数；c为选自由0、1、2、3和4组成的组的整数；每个R1、R2和R4独立地为H或C1-C4烷基；每个R3独立地为H、C1-C6烷基或C2-C12芳基；W独立地为O或S；Y为-NH-并且可存在或不存在；L为连接基，其中所述连接基选自由以下组成的组：其中：...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·雷，M·G·庞珀，托马斯·J·米德，罗尼·C·米斯，陈颖，杨星，马修·罗茨，
申请(专利权)人：约翰霍普金斯大学，西北大学，
类型：发明
国别省市：美国;US