制备L-利巴韦林的方法技术

描述了一种以工业规模制备Ｌ－利巴韦林的方法，该方法包括在路易斯酸和溶剂存在下，３－取代的三唑的糖基化反应。所述方法包括：ａ）式（Ⅰ）的三唑与式（Ⅱ）的被保护的Ｌ－呋喃核糖的反应；ｂ）除去Ｐｇ基团，并任选将所得式（Ⅲ）化合物的Ｒ↓［２］基团转化为甲酰胺基团，获得Ｌ－利巴韦林。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备利巴韦林的方法，更具体地说，涉及一种制备利巴韦林的L-同分异构体的方法。下式所示的利巴韦林或1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺(Merck索引第11版) 是一种已知的抗病毒剂，通常与α-2b干扰素联合给药治疗感染慢性丙型肝炎的患者。然而，另外还表现出一种很引人关注的T细胞介导免疫调节活性的利巴韦林有相当的毒性。已发现利巴韦林的下式所示L-同分异构体(1-β-L-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，也被命名为ICN17261或L-利巴韦林或levovirin，参见J.Med.Chem.，(2000)，43，1019-1028) 表现出被减小的毒性和抗病毒作用，并保留了免疫调节活性，代表了一种非常有前途的第二代利巴韦林代用品。到目前为止，如US patent n.6,130,326所揭示，已能通过应用于利巴韦林的相同合成方法获得levovirin。在合成制备利巴韦林的方法中特别重要的是进行预形成的三唑核与被保护的糖衍生物的偶联反应。通常此类方法采用甲硅烷基化剂活化预先选择的三唑核，随后，按照以下通用流程，使甲硅烷基三唑中间体与适宜的被保护的呋喃核糖反应 其中R1通常表示O-乙酰基或卤素，Pg为保护羟基官能团的基团，例如乙酰基或苯甲酰基，R2优选为甲酯基基团而R表示烷基，优选为甲基。然后通过使所述糖脱保护并将酯基团转化为酰胺，由中间体产物III获得利巴韦林。可容易地采用上述程序，例如描述于J.Med.Chem.(1972)，15，1150-1154，通过以被适当保护的L-呋喃核糖替换上述D-呋喃核糖(II)而制备levovirin。可是，该方法有一些缺点，使其几乎没有应用的意义。事实上，在所述糖基化反应中，获得一种由所需产物III(三唑上1位氮的糖基化产物)和在2位氮上的糖基化位置异构体的1∶1混合物所组成的粗产物。因此，不仅终反应产率显著低于理论值，而且，最重要的是，存在大量的副产物，使得通过色谱法纯化中间产物III成为必要，尤其在工业应用的情况下，所述技术涉及所有这些问题。因此，以上描述的利巴韦林的合成方法是许多研究的目标，由此产生了不同的结果，所述研究基本包括甲硅烷基化剂在现场制备，或使用适宜的酸催化剂。后者在酸催化剂，具体地说在Friedel-Crafts催化剂或路易斯酸存在下的甲硅烷基化-糖基化反应代表制备核苷的标准方法并且在不同的情形下，该方法特别应用于制备利巴韦林。最后，Vorbrüggen等在Chem.Ber.(1981)，114，1234-1255中研究了甲硅烷基三氟甲磺酸盐在由三甲基甲硅烷基三唑得到利巴韦林前体的缩合反应中相对于更常规的路易斯酸如SnCl4的催化作用。所述合成方法的另一个用HgBr2催化的具体应用实例报道于Nucl.Acid.Chem.(1978)，1，255-260中。随后，专题论文集中提出了一种在特殊酸催化剂(CF3CF2OCF2CF2SO3SiMe3)存在下进行的利巴韦林的类似合成方法。从与上述合成利巴韦林有关的文献评论，从1972年开始的第一步工作直到1991年的晚近的工作，清楚地说明为了通过三唑的糖基化制备利巴韦林必须通过甲硅烷基化进行最初的活化。事实上，上述出版物的共同之处在于都在当前论述的特定糖基化反应中使用了甲硅烷基三唑，同时实验活性集中在评估酸催化剂对反应产率和对最终粗产物组成的影响上。除至今讨论的硅烷基化-糖基化反应外，可以按照一种备选的、更激烈的、熔融的方法进行利巴韦林的合成。例如，前面引用的相同文章描述了在磷酸二(对硝基苯基)酯存在下，通过在160-165℃下的熔融3-甲酯基三唑和四乙酰基核糖的1∶1混合物来制备利巴韦林。Levovirin也可以通过熔融反应合成，如在已提过的美国专利6,130,326号中所述。可是，收率很高的本方法难于工业化应用，因为工业化应用的条件更严格，如熔融下的反应和高温。现在已经发现了一种在特别简单的条件下，以工业化规模制备L-利巴韦林的方法，该方法具有高产率。至于在先有技术中描述的方法，本专利技术使其可用于制备式III的中间体产物，其优势是无需三唑系统的初步硅烷基化并且具有允许在随后的步骤中直接使用该反应粗产物的纯度，从而避免冗长的纯化过程。另外，更温和的反应条件使本方法特别适宜于工业化应用。
技术实现思路
因此本专利技术的目标是一种制备L-利巴韦林的方法，该方法包括(a)在路易斯酸(IV)和溶剂存在下，使下式(I)的三唑与下式(II)的被保护的L-呋喃核糖反应， 其中R2为C1-C4烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基、氰基、甲酰胺基， 其中Pg为保护羟基官能团的基团，而R1为选自C1-C4酰氧基、芳氧基和卤素的离去基团；和(b)除去Pg基团，并任选将得到的下式(III)化合物的R2基团转化为甲酰胺基团， 其中Pg和R2具有以上所给出的含义，以获得下式的L-利巴韦林 原料式I三唑通常可以按照已知的方法进行制备，例如按照美国专利3798209所述进行制备。优选的式I化合物为其中R2表示C1-C4烷氧基羰基，特别是其中R2表示甲酯基的化合物。式II的被保护的L-呋喃核糖可按照常规的糖保护技术由L-核糖进行制备或通过购买获得。按照本专利技术，Pg为一个保护羟基官能团的基团。适宜的保护基团通常为醚、酯、缩酮及所有通常用于碳水化合物化学领域的基团。例如，见T.Green和P.Wuts在1999年第3版第2章17页“ProtectingGroups in Organic Synthesis”(有机合成中的保护基团)中所述的基团。优选的保护基团为乙酰基、苯甲酰基和苄基。在本文中，特别优选乙酰基。式II化合物的R1基团为一个选自C1-C4酰氧基、芳氧基和卤素的离去基团，优选氯、溴和C1-C4酰氧基，更优选乙酰氧基。在路易斯酸IV存在下进行所述偶联反应。例如，对于术语“路易斯酸”的定义见J.March in“Advanced Organic Chemistry”第3版(1985)227页。按照本专利技术，优选的路易斯酸为AlCl3、SbCl5、BF4、SnCl4和FeCl3；已经证实SnCl4特别有利。用于本专利技术偶联反应的溶剂通常为卤化烃、醚或芳香烃。优选卤化烃如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷和更高级的同系化合物。特别优选二氯甲烷。在本专利技术中，三唑(I)、被保护的L-呋喃核糖(II)和路易斯酸(IV)通常按照相对于每摩尔(II)为1-2摩尔(I)和1-1.5摩尔(IV)的量进行使用。用于本方法的摩尔反应比优选相对于每摩尔(II)使用1-1.2摩尔(I)和1-1.1摩尔(IV)。本专利技术的偶联反应通常在-10℃至溶剂回流温度的温度范围内进行。在加入路易斯酸期间最好将所述反应混合物冷却到+5℃和+20℃之间，然后加热至回流。通常按照本领域技术人员所熟知常规的方法分离式III的偶联反应产物，如用适宜的溶剂萃取、通过蒸发浓缩有机相并过滤如此沉淀的粗产物。优选将该粗产物就这样用于随后的步骤或者可例如通过结晶或层析纯化该粗产物。本专利技术制备L-利巴韦林的方法最后除去Pg保护基团并任选将式III中间体产物的R2基团转化为甲酰胺基团。Pg保护基团的除去在标准条件下进行，所述条件的变化取决于该基团本身的化学本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备Ｌ－利巴韦林的方法，该方法包括：（ａ）在路易斯酸（Ⅳ）和溶剂存在下，使下式（Ⅰ）的三唑与下式（Ⅱ）的被保护的Ｌ－呋喃核糖反应，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↓［２］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基、氰基、甲酰胺基，＊＊＊（Ⅱ）其中Ｐｇ为保护羟基官能团的基团，而Ｒ↓［１］为选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］酰氧基、芳氧基和卤素的离去基团；和（ｂ）除去Ｐｇ基团，并任选将所得下式（Ⅲ）化合物的Ｒ↓［２］基团转化为甲酰胺基团，获得Ｌ－利巴韦林，＊＊＊（Ⅲ）其中Ｐｇ和Ｒ↓［２］具有以上所给出的含义。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M弗里格里奥，A班菲，B阿尔奥罗，A曼茨尼，
申请(专利权)人：克莱里安特分子生命科学意大利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]