利巴韦林糖浆制剂制造技术

公开了一种包含利巴韦林的具有较长的贮存期限和改善的味道的液体制剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及液体药物制剂的
，并且特别是涉及包含利巴韦林的具有改善的味道和稳定性的糖浆制剂。已知利巴韦林可用于治疗C型肝炎以及各种其它疾病。在默克索引，化合物序号8199，第11版中描述了利巴韦林，1β-D呋喃核糖基-1H-1，2，4三唑3-甲酰胺，也称作Rebetol(胶囊形式的)或Virazole(可吸入形式的)，这两种产品分别得自ScheringCorporation，Kenilworth，New Jersey和ICN Pharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，California。还可参见US 4,211,771。某些患者群在吞咽片剂或胶囊方面有困难。该类患者群的一种常见实例是儿童。用以克服某些药品给药困难的一个解决方案是以液体制剂，例如溶液、乳剂、混悬液或提取物形式提供该药物。因为易于给药并一般具有使该制剂对于患者而言更适口的感觉性质，所以这些液体制剂是有利的。常用糖浆制剂来传递药理学物质。传统的糖浆是糖(一般是蔗糖)在净化水中的浓溶液，如用850克蔗糖和足够的水根据在The NationalFormulary，United States Pharmacopeial Convention，Inc.，Rockville，Md.U.S.A.，1990，NF XVII的第1990页给出的官方记录的方法制成1000mL所制得的Syrup，NF。正如在现有技术中众所周知的那样，常常要对糖浆进行矫味，如用水果或薄荷矫味剂来进行矫味，进行矫味通常是为了掩盖由于溶解或混悬的药理学活性成分的存在而造成的令人不愉快的味道。当将该制剂给儿童服用时该制剂具有令人愉快的味道是特别重要的。由于在糖浆中一般有高含量的糖，所以糖浆易于受到微生物的侵染。糖浆常常必须包含抗菌组分以确保不会出现病原性霉菌、酵母菌、细菌等繁殖的安全贮存；认为适用于食品和其它可摄食物质的有代表性的抗菌剂是苯甲酸钠。对任何液体制剂主要关心的是在短期和长期内活性成分的稳定性。一般而言，药物在水性介质中的稳定性比在其固体剂型中的稳定性差。因此，适宜地对这些制剂进行稳定化和防腐是十分重要的，尤其是如果制剂包含水时更是如此。在这些产品中可发生化学反应，所说的化学反应可能涉及组分-组分的相互作用。另一种可能的反应是可改变pH的容器-产品的相互作用，因此，如果活性成分是pH敏感性的，则可能产生产品沉淀或降解形式的不稳定性。利巴韦林是一种这样的pH敏感性的活性成分，因此当在液体制剂中时其易于通过水解而降解。现有技术中已经有被ICN销售的包含作为活性成分的利巴韦林的糖浆制剂。但是，与本专利技术糖浆剂相比，就长期稳定性而言，这些制剂具有一些缺点。在这些制剂中，利巴韦林易于通过水解而降解。此外，促进水解的溶液pH又通过增加利巴韦林水解的量而直接影响利巴韦林的降解。此外，当制剂中还原剂的形成——即糖，蔗糖可被水解成还原性的糖，果糖和葡萄糖——增加时，利巴韦林的稳定性会受到损害。这些糖又增加了利巴韦林的水解。因此，希望提供一种具有改善的经时稳定性并对于患者的摄食而言是安全的贮存稳定的利巴韦林液体制剂。本专利技术的概述本专利技术提供液体制剂，其包含利巴韦林、缓冲系统、至少一种可药用的甜味剂和至少一种可药用的增粘剂，其中该液体制剂的pH为约4.8至约5.3。本专利技术还提供可药用的糖浆剂制剂，其包含利巴韦林、缓冲系统、至少一种可药用的甜味剂和至少一种可药用的增粘剂，其中该可药用的糖浆剂的pH为约4.8至约5.3。本专利技术还提供可药用的糖浆制剂，其包含利巴韦林、缓冲系统、至少一种可药用的甜味剂和至少一种可药用的增粘剂，所说的缓冲系统包含枸橼酸钠二水合物和无水枸橼酸，其中该可药用的糖浆制剂的pH为约4.8至约5.3。本专利技术的详细描述除非特别说明，否则这里所用的术语“浓度”指的是每升糖浆中以克为单位的成分的数量。如上所述，本专利技术的活性成分是利巴韦林，其得自ScheringCorporation，Kenilworth，新泽西。利巴韦林可以以约10至约60克/升，更优选约30至约50克/升，并且最优选约40克/升的浓度存于本专利技术的制剂中。正如本领域普通技术人员将意识到的那样，本专利技术的液体制剂可以是增加了该制剂对于患者而言的可口性的以水为基础的具有高糖含量的糖浆制剂。正如大多数糖浆那样，该制剂通常包含净化水和蔗糖。但是，也可以使用其它糖或甜味剂如葡萄糖、山梨醇和甘油等来掩蔽味道或增粘。可以向本专利技术的制剂中加入用于增加粘性的可药用的非糖类物质如甲基纤维素或羟乙基纤维素、以及可用于需要进行治疗的糖尿病患者的人工甜味剂。当存在蔗糖时，蔗糖的浓度为约200至约500克/升，优选地为约250至约350克/升，最优选地为约300克/升。但是，使用蔗糖可能出现的问题是易于形成牙龋。因此，还可以使用糖代用品。当使用糖时，可以在进行配制之前对其进行放射处理以防止微生物生长。当存在山梨醇时，山梨醇的浓度可以为约50至约300克/升，优选地为约100至约200克/升，最优选地为约100至约140克/升。当存在无水甘油USP时，无水甘油的浓度可以为约50至约300克/升，优选地为约100至约200克/升，并且最优选地为约150克/升。用于本专利技术的适宜缓冲剂系统的实例包括酒石酸、富马酸、马来酸、磷酸、以及醋酸和盐，这些物质仅仅是作为实例。优选的缓冲系统包括枸橼酸和磷酸缓冲剂系统。枸橼酸缓冲剂系统优选地包含枸橼酸钠二水合物USP和无水枸橼酸USP，其得自Haarman & Reimer。优选地有约5.1至约5.4克/升的枸橼酸钠二水合物，最优选地有5.27克/升的枸橼酸钠二水合物，和约2.05至约2.25克/升的无水枸橼酸，优选地为约2.15克/升的无水枸橼酸。虽然本专利技术的糖浆是以水为基础的制剂，但是因为据信该制剂非水性部分的减少将增加该制剂的非极性特性，从而降低利巴韦林对水解的敏感性，所以优选增加该制剂的非水性部分。因此，在本专利技术的一个方面可存在约0至约200克/升丙二醇，或优选地为约100克/升。含水的糖介质是微生物生长有效的营养基。因此，在某些制剂中希望使用抗菌的防腐剂。保护糖浆对抗微生物生长所需的可药用防腐剂的数量将随着生长可获得的水的比例、一些制剂材料(如许多本身无菌并具有抗微生物活性的矫味油)的性质和固有防腐活性、以及防腐剂本身的能力来进行变化。以通常有效浓度用于糖浆防腐的常用防腐剂有苯甲酸(0.1至0.2％)、苯甲酸钠(0.1至0.2％)、以及尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和尼泊金丁酯的各种组合(合计约0.1％)。最优选的是浓度为约1克/升的苯甲酸钠。大多数糖浆是用合成矫味剂或天然存在的物质如挥发油(例如橙油)、香草醛等来进行矫味的，从而为糖浆提供令人愉快的味道。因为糖浆是水性制剂，所以这些矫味剂必须具有足够的水溶性。常用于甜味药物、食品、糖果、饮料的典型的矫味剂也可用于本专利技术；这些物质可以提供诸如葡萄、樱桃、柑橘、桃、草莓、泡泡糖、薄荷之类的香味并且许多其它矫味剂也在本专利技术的范围内。优选的矫味剂是Bubblegum Nat.和Art.#15864，可得自Virginia Dare。为了增强该糖浆的吸引力，通常使用与所用的矫味剂相关的可药用的着色剂(即薄荷用绿本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种液体制剂，包含利巴韦林、缓冲系统、至少一种可药用的甜味剂和至少一种可药用的增粘剂，其中所说液体制剂的ｐＨ为约４．８至约５．３。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：SK亨贝歇尔，JA塞凯拉，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]