本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物和其药学可接受盐用于治疗肿瘤、癌症和过度增生疾病等病症或疾病状态的用途，其中Ｘ为Ｈ或Ｆ；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地为Ｈ、酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基或醚基团、磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或磷酸二酯基团、（Ａ）或（Ｂ）基团；其中Ｎｕ为生物学活性化合物如抗癌、抗病毒或抗过度增生化合物的基团，使得来自所述生物学活性剂的氨基或羟基与相邻部分形成磷酸酯、氨基磷酸酯、碳酸酯或氨基甲酸乙酯基团；每个Ｒ↑［８］独立地为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基或醚基团，优选为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基；ｋ为０－１２，优选为０－２。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 专利
本专利技术涉及2'-氟-5-曱基-j3-L-阿拉伯呋喃糖基尿苷(LFMAU或克来夫定) 或它的相关类似物、P-L-2'-脱氧呋喃核糖基胸苷(L-脱氧胸苷、LDT、 L-dT 或替比夫定)或包含这些药物单独或与其它活性药物或前药一起的共轭物 (conjugates)在单独或与其它药物组合治疗胂瘤中的用途，所述肿瘤包括癌症 和过度增生疾病(hyperproliferative diseases)、 'l"曼性炎性疾病和一些病毒和其 它微生物感染。相关申请本申请要求于2005年6月7日提交的美国临时申请号US60/688，159和 于2005年12月2日提交的美国临时申请号US60/741,728的优选权，将这 两个申请全部卩1入在此作为参考。专利技术背景肿瘤为细胞增长的无规律的分裂增生。如果肿瘤有侵入和转移的特性， 那么它就是恶性的，或癌性的。侵入涉及肿瘤进入周围组织的趋势，穿过定 义组织边界的基底层，由此通常浸入身体的循环系统。转移涉及肿瘤迁移到 身体的其它区域的趋势且从最初出现的位点建立增生区域。现在在美国癌症是第二大导致死亡的疾病。在美国已经诊断出有超过 8,000,000人患有癌症，在1994年预计有1,208,000新诊断出的癌症患者。 在这个国家中，每年有超过500,000人死于这种疾病。癌症还没有完全在分子水平上被理解。已知的是细胞暴露于致癌物，如 一些病毒、 一些化学试剂或辐射，导致使"抑制，，基因失活或活化"制癌基 因"的DNA突变。抑制基因是增长调控基因，当变异时，其不再能控制细 胞增长。制癌基因最初是正常基因(称作原癌基因)，其通过变异或改变表达 内容变成转化基因。转化基因产物导致不适当的细胞增长。通过基因突变超 过20种不同的正常细胞基因可变为制癌基因。变异细胞在很多方面不同于正常细胞，包括细胞形态学、细胞间的相互作用、细胞膜内含物、细胞骨架 结构、蛋白分泌物、基因表达和死亡率(变异细胞可无限增长)。身体的所有不同细胞类型可变异成良性或恶性肿瘤细胞。最常见的肿瘤 位点是肺，然后是结肠直肠、乳腺、前列腺、膀胱、胰腺，且然后是卵巢。 其它普遍类型的癌症包括白血病、包括脑癌的中央神经系统癌，黑色素瘤、 -淋巴瘤、红白血病、子宫癌和头颈癌。现在主要使用下述3种疗法的一种或组合治疗癌症手术、放疗和化疗。 手术包括大块切除病灶组织。但是手术通常在位于一定位点，例如在乳腺、 结肠和皮肤中有效，它不能用于治疗位于其它区域，如骨骼的肺瘤，也不能 治疗扩散肿瘤病症，如白血病。化疗包括中断细胞复制或细胞代谢。通常其用于治疗白血病，以及乳腺、 肺和睾丸癌。用于治疗癌症的有五种主要类型的化疗试剂天然产物和它们的衍生 物；蒽环类抗生素；烷化剂；抗增生剂(也称抗代谢剂)；和激素剂。通常化 疗试剂涉及抗肿瘤剂。认为烷化剂通过烷化和交联DNA中的鸟嘌呤和其它可能的碱基起作 用，而阻止细胞分裂。典型的烷化剂包括氮芥类、乙撑亚胺类化合物、硫酸 酯类、顺铂和多种亚硝基脲。这些化合物的缺点为它们不仅攻击恶性细胞， 而且还攻击其它自然分裂的细胞，如骨髓、皮肤、胃肠粘膜和胎儿组织的细 胞。抗代谢剂通常为可逆或不可逆的酶抑制剂或在其它方面干扰核酸复制、 翻译或转录的化合物。已经鉴定出一些合成的核苷表现出抗癌活性。有强抗癌活性的公知的核 酸衍生物为5-氟尿嘧啶。临床上已经将5-氟尿嘧啶用于治疗恶性肿瘤，包括 例如，癌瘤、肉瘤、皮肤癌、消化器官癌和乳腺癌。然而，5-氟尿嘧啶引起 严重的不良作用，如恶心、脱发、腹泻、口炎、白细胞血小板减少、厌食、 色素沉积和水肿。有抗癌活性的5-氟尿嘧啶的衍生物已经描述于美国专利号 4,336,381和日本专利号50-50383 、 50-50384、 50-64281 、 51-146482和 53-84981。美国专利号4,000,137公开了肌苷、腺苷或有曱醇或乙醇的胞苷的过氧 化氧化产物有抗淋巴细胞性白血病的活性。阿糖胞苷(也称作Cytarabin、 araC和Cytosar)为脱氧胞苷的核苷类似物， 其于1950年首次合成且在1963年成为临床药物。现在它是治疗急性髓细胞 样白血病的重要药物。它也有抗急性淋巴细胞性白血病，且小范围的用于慢 性髓细胞性白血病和非霍奇金氏淋巴瘤。阿糖胞苷的主要作用为抑制核 DNA 合成。Handschumacher, R.和 Cheng, Y.， "Purine and Pyrimidine Antimetabolites", Cancer Medicine, XV-1章，第3版，J. Holland,等人编，Lea 和Febigol，出版。5-氮杂胞苷为胞苷类似物，其主要用于治疗急性髓细胞性白血病和骨髓 增生异常综合症。2-氟腺苷-5'-磷酸酯(福达华(Fludara)，也称作FaraA )是用于治疗慢性 淋巴细胞性白血病活性最强的试剂中的一种。该化合物通过抑制DNA合成 起作用。使用F-araA治疗的细胞伴随有在Gl/S相界线和在S相时的细胞堆 积；因此，它是特异性细胞循环S相药物。活性代谢产物、F-araATP的合并 延緩DNA链的延长。F-araA也是有效的负责dATP形成的关键酶，核苷酸 还原酶抑制剂。2-氯脱氧腺苷用于治疗低度B-细胞肿瘤，如慢性淋巴细胞性白血病、非 霍奇金氏淋巴瘤和毛细胞白血病。活性范围与福达华的相似。该化合物抑制虽然已经确定了许多化疗药物且这些药物现在用于治疗癌症，但是还在 寻找有效的且表现出对健康细胞的低毒性的新试剂。美国专利号5，817,667和6，063，787/^开了^f吏用J3-LOddC用于治疗肿瘤， 包括癌症，或治疗牛皮癣和相关的过度增生疾病/病症。美国专利号5,558,736; 5,565,438; 5，587，362;和5,567,688涉及使用 LFMAU和其一些相关的衍生物作为治疗乙肝病毒和EB病毒的抗病毒剂。 美国专利号6,894,159涉及LFMAU的另一种合成。专利技术目的因此，本专利技术的目的是提供表现出抗肿瘤，且尤其是抗癌和/或抗过度 增生增长疾病活性的化合物和药物组合物。本专利技术的另 一个目的是提供用于治疗癌症和过度增生细胞增长疾病 (hyperproliferative cell growth diseases)的药物组合物。本专利技术的另 一个目的是提供用于治疗癌症和过度增生细胞增长疾病的 方法。本专利技术的任何一个或多个这些目的可以通过阅读下述本专利技术的说明书 容易地得到。专利技术简述本专利技术涉及下式I化合物和其药学可接受的盐、溶剂化物和多晶型物在治疗肿瘤、癌症和过度增生疾病中的用途o式I其中X为H或F;R^和R2独立地为H、酰基、d—C2Q烷基或醚基团、磷酸酯、二磷酸酯、 三磷酸酯或磷酸二酯基团、<formula>formula see original document page 16</formula>；其中Nu为生物学活性化合物，如抗癌剂、抗病毒或抗过度增生化合物的 基团，使得来自所述生物学活性剂的氨基或羟基与相邻部分形成磷酸酯、 氨基磷酸酯(phosphoramidate)、碳酸酯或氨基曱酸乙酯(urethane)基团； 每个RS独立地为H或d-C2o烷基或醚基团，本文档来自技高网...
【技术保护点】
药物组合物，包括有效量的至少一种下式结构的化合物及其药学可接受的盐，任选与药学可接受的载体、添加剂或赋形剂组合： ＊＊＊ 其中Ｘ为Ｈ或Ｆ； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地为Ｈ、酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基或醚基团、磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或磷酸二酯基团、 ＊＊＊或＊＊＊基团； 其中Ｎｕ为生物学活性化合物如抗癌剂或抗病毒化合物的基团，使得来自所述生物学活性剂的氨基或羟基与相邻部分形成磷酸酯、氨基磷酸酯、碳酸酯或氨基甲酸乙酯基团； 每个Ｒ↑［８］独立地为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基或醚基团，优选为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基； ｋ为０－１２，优选为０－２。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑永齐，
申请(专利权)人：耶鲁大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。