一种米铂的制备方法技术

本发明专利技术涉及的是一种米铂的制备方法。所述方法是以顺式－二硝酸［（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－环己二胺］合铂（Ⅱ）为起始原料，加入纯化水，与化学通式为ＣＨ↓［３］（ＣＨ↓［２］）↓［１２］ＣＯＯＭ（Ｍ＝Ｎａ，Ｋ，ＮＨ↓［４］）的肉豆蔻酸盐反应０．５～８小时，冷却至室温、过滤、干燥制得米铂。反应温度为１０～８０℃；加入纯化水的重量是顺式－二硝酸［（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－环己二胺］合铂（Ⅱ）重量的５～５０倍；顺式－二硝酸［（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－环己二胺］合铂（Ⅱ）与肉豆蔻酸盐的摩尔比为１∶２．０～３．０。该方法不使用氯仿等毒性溶剂，操作简便，所制得的产品质量好，收率高，成本低，该方法易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及的是，属于药物化学
技术背景米铂英文通用名为Miriplatin (代号为SM— 11355 )，化学名为顺 合铂(II)及其水合物。米铂 是由闩本住友制药株式会社研制开发的脂溶性的铂类抗癌药，被认为对肝癌、恶 性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌等实体瘤有治疗作用，其结构式 如式(I):<formula>formula see original document page 3</formula>专利WO94/14470公开了一系列脂溶性铂络合物的制备方法，其中米铂的合 成方法为将(lR,2R)-l,2-环己二胺与碘亚铂酸钾反应制得顺合铂，悬浮在氯仿中与肉豆蔻酸银反应24h,经过 滤、蒸馏、结晶等操作制得米铂(化学反应式如下式表示)。此方法由于顺 合铂与肉豆蔻酸银在氯仿中溶解性均极小， 两化合物反应速率极慢， 一般在24小时以上；另外该方法中使用了对人体有害 的溶剂氯仿。<formula>formula see original document page 3</formula>R本专利JP11 —315088和JP2004 — 83508公开的米铂的制备方法为将顺 合铂与硝酸银在水中反应，过滤去除氯化银沉淀 后制得顺式-二硝酸合铂(II)溶液，加入氯仿和肉豆蔻酸， 加热反应2小时后取氯仿层，水层用氯仿提取后合并，加入低级烷醇和少量水加 热溶解后冷却结晶制得米铂(化学反应式如下式表示)。此方法使用氯仿和低级 垸醇等溶剂，对生产人员和环境势必将会产生一定的影响。<formula>formula see original document page 4</formula>
技术实现思路
本专利技术的目的是针对上述不足之处，提供，该制备方法 操作简便，不使用氯仿等毒性溶剂，所制得的产品质量好，收率高，成本低，该 制备方法易于工业化生产。是采取以下方案实现的，其特征在于以结构式如式(II)顺式-二硝酸 合铂(II)为起始原料，加入纯化水，与化学通式为 CH3(CH2)12COOM (M-Na， K， NH4)的肉豆蔻酸盐反应0.5 8小时，冷却至 室温、过滤、干燥制得结构式如式(I)的米铂。反应温度为10 80°C;加入纯 化水的重量是顺式-二硝酸合铂(11)重量的5 50倍；顺 式-二硝酸合铂(H)重量的15~30倍，顺式 -二硝酸合铂(11)与肉豆蔻酸盐的摩尔比优选为1: 2.0 2.5。肉豆蔻酸又称十四烷酸，在水中不溶解，如直接使用肉豆蔻酸与顺式-二硝 酸合铂(n)反应，需加入氯仿、二氯甲垸或1， 2 — 二氯 乙垸等溶剂來溶解肉豆蔻酸，这样与顺式-二硝酸合 铂(n)反应中不使用氯仿、二氯甲烷、1， 2—二氯乙烷等溶剂，而直接使用在水 中可以溶解的肉豆蔻酸盐如肉豆蔻酸钠、肉豆蔻酸钾或肉豆蔻酸铵盐，反应可以 顺利进行，所生成的米铂直接从水中析出，可以直接通过过滤分离、干燥等简单 操作制得米铂。操作简便，产物分离方便，无需提取、热溶等繁琐操作； 反应过程中不使用有机溶剂，对操作人员身体和保护环境是相当有益的。制得的米铂质量好，收率高，成本低，该方法易于工业 化生产。HPLC化学纯度达99.0%以上，HPLC检测光学纯度均在99.9%以上。 所制得的米铂经元素分析，与理论值一致；NMR和质谱均与结构一致。依照所制备的米铂制成的制剂，生产成本低，可以很大 程度上降低肿瘤患者的治疗费用，具有一定的社会效益和经济效益。 顺式-二硝酸合铂(II)的原料可参考专利EP567438或 EP617043等文献由顺合铂或顺合铂与2倍摩尔量的硝酸银在水中反应，过滤得顺式-二硝酸 合铂(II)溶液，经减压蒸馏、析晶、过滤、干燥制得顺式-二硝酸合铂(II )。具体实施例方式下面通过实施例来进一歩说明本专利技术。应该正确理解的是本专利技术的实施例 中的方法仅仅是用于说明本专利技术而给出，而不是对本专利技术的限制，所以，在本发 明的方法前提下对本专利技术的简单改进均属本专利技术要求保护的范围。实施例1:米铂的制备向250ml反应瓶中加入5.2g顺式-二硝酸合铂(11) (0.012mol)和水100ml，搅拌，加热至50'C，保温至固体溶解澄清，加入肉豆 蔻酸钠6.3g (0.025mol)， 50'C保温反应2小时，冷却至室温，过滤析出的固体, 水洗涤滤饼，4(TC真空干燥得目的物(一水合物)8.3g，收率88.4%。化学纯度99.28%。 (HPLC条件用十八烷基硅垸键合硅胶为填充剂；流 动相为磷酸盐缓冲液-甲醇(70:30);流速为1.0ml/min; 检测波长为216nm。)光学纯度100%。 (HPLC条件采用手性色谱柱(Daicel OD 柱,250mmx4.6mm，5(am),以正已烷(含0.1。/。的三氟乙酸) 一无水乙醇(含0.1% 的三氟乙酸)(95:5)为流动相，流速为0.8ml/min;检测波长为216nm。)元素分析Calcd(C34H68N204Pt.H20): C，52,22; H，9.02; N,3.58。 Found(C34H68N204Pt.H20): C，52.27; H,9.05; N,3.61。NMR和质谱与结构一致。实施例2:顺式-二硝酸(lR，2R)-l，2-环己二銜合铂(II)的制备参考专利EP567438或EP617043等文献所披露的方法 向lL反应瓶中加入顺合铂25g (0.066mol) 和水500ml，搅拌，加入硝酸银22.3g (0.13moi)，搅拌反应24小时，过滤去除 氯化银固体，50'C减压蒸馏去除大部分水(可用乙醇带水)，冷却至室温，过滤 析出的固体，水洗涤滤饼，4(TC真空干燥得白色目的物25.9g，收率90.6%。实施例3:米铂的制备向500ml反应瓶中加入2.5g顺式-二硝酸合铂(n) (5.8mmol)和水125ml,搅拌至固体溶解澄清，加入肉豆蔻酸钠2.9g( U.6mmo1)， 室温反应7小时，过滤析出的固体，水洗涤滤饼，4(TC真空干燥得目的物(一水合物)3.5g，收率77.2%。化学纯度99.27%，光学纯度100%。实施例4:米铂的制备向500ml反应瓶中加入9.1g顺式-二硝酸合铂(n) (a021mo1)和水270ml，搅拌，加热至5(TC，保温至固体溶解澄清，冷却至 30°C,加入肉豆蔻酸钠12.5g (0.05mol)， 3(TC保温反应6小时，过滤析出的固 体，水洗涤滤饼，4(TC真空干燥得目的物(一水合物)13.8g,收率84%。化 学纯度99.52%，光学纯度100%。实施例5:米铂的制备向500ml反应瓶中加入2.5g顺式-二硝酸合铂(n) (5.8mmo1)和水125ml，搅拌至固体溶解澄清，冷却至l(TC，加入肉豆蔻酸钠 3.6g (14.4mmo1)，室温反应8小时，过滤析出的固体，水洗涤滤饼，40'C真空 干燥得目的物(一水合物)3.1g，收率68.4%。化学纯度99.33%，光学纯度 100%。实施例6:米铂的制备向100ml反应瓶中加入2.5g顺式-二硝酸合铂(n) (5.8mmo1)和水12.5ml，加热至8(TC，搅拌至固体溶解本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种米铂的制备方法，其特征在于以结构式如式（Ⅱ）顺式－二硝酸［（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－环己二胺］合铂（Ⅱ）为起始原料，加入纯化水，与化学通式为ＣＨ↓［３］（ＣＨ↓［２］）↓［１２］ＣＯＯＭ（Ｍ＝Ｎａ，Ｋ，ＮＨ↓［４］）的肉豆蔻酸盐反应０．５～８小时，冷却至室温、过滤、干燥制得结构式如式（Ⅰ）的米铂；反应温度为１０～８０℃；加入纯化水的重量是顺式－二硝酸［（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－环己二胺］合铂（Ⅱ）重量的５～５０倍；顺式－二硝酸［（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－环己二胺］合铂（Ⅱ）与肉豆蔻酸盐的摩尔比为１∶２．０～３．０；　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：宗在伟，赵俊，王孝雯，魏佳，陈卫东，
申请(专利权)人：江苏奥赛康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]