吡哌酸锌、其合成工艺及吡哌酸锌软膏制造技术

吡哌酸锌、其合成工艺及吡哌酸锌软膏，属含两个或更多杂环且以氮原子为仅有环杂原子的杂环化合物及其配制品领域。吡哌酸锌结构式为右上式，其合成工艺包括吡哌酸与碱溶液反应和吡哌酸盐与锌盐溶液反应及后处理步骤。吡哌酸锌软膏由重量含量０．３－５％的吡哌酸锌原料药和亲水性乳剂基质配制而成。吡哌酸锌原料药及其软膏主要用于治疗烧伤，也可用于治疗慢性体表性溃疡、窦道、漏管、手术及外伤创面及药物过敏性皮肤创面。抗菌性好，愈合快。吡哌酸锌合成工艺简单，反应条件要求不高，易于进行。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于含有两个或更多杂环且以氮原子为仅有的环杂原子的杂环化合物及其配制品
，特别涉及吡哌酸锌、其合成工艺及吡哌酸锌软膏。目前国内外用于治疗烧伤的外用药主要有①磺胺嘧啶银(Ag-SD)，其抗菌作用较好，不足之处是消耗国库银，价格较昂贵(目前原料药标准价2600元／kg)，外用治疗创面有银沉着，影响美观，甚至银吸收后引起一些粘膜部位银沉着。此外磺胺过敏者也不能使用Ag-SD。该药也无促进创面愈合作用。②磺胺嘧啶锌(Zn-SD)，该药优点是含有微量元素锌，为烧伤创面补充了锌，有促进创面愈合作用，不足之处是抗菌作用不及Ag-SD，磺胺过敏者也不宜使用该药。③中药配方，多缺乏系统科学研究而不能市场化生产，市售的某些中药，病人用后还会发生局部甚至全身性严重感染。本专利技术目的之一在于提供一种新化合物--吡哌酸锌及其合成工艺，目的之二在于提供一种既有较好抗菌作用又能补充微量元素锌促进创面愈合作用的原料药吡哌酸锌及其制剂吡哌酸锌软膏。为达上述目的，本专利技术采用如下技术方案吡哌酸锌，其结构式为 吡哌酸锌合成工艺，包括如下步骤①吡哌酸与碱溶液于20-90℃反应生成吡哌酸盐，②吡哌酸盐溶液与锌盐溶液于20-90℃反应生成吡哌酸锌沉淀，③沉淀经后处理得吡哌酸锌成品。所述的碱为NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、Na2CO3或K2CO3，吡哌酸与碱溶液中OH-摩尔比为1∶1．2-1．6；所述锌盐为ZnCl2、ZnSO4、Zn(COOH)2、ZnO或乳酸锌，吡哌酸与Zn2+摩尔比为2∶0．5-1．5。后处理包括过滤、洗涤、干燥、粉碎、过筛、检验。吡哌酸锌软膏，由吡哌酸锌和亲水性乳剂基质配制而成，吡哌酸锌重量含量为0．3-5％。所述乳剂是水包油型乳剂。附图说明图1为吡哌酸锌紫外分光光度吸收谱图；图2为吡哌酸锌红外光谱图(仪器尤尼卡SP300A型，测试条件；4000-400波数范围，样品制法KBr压片法)。图3为吡哌酸锌质谱谱图(仪器ZH-P-5型双聚焦质谱仪，条件正离子FAB氩原子枪(6KV／1mA)，用间硝基苄醇／硫代甘油／冰醋酸为底物)本专利技术吡哌酸锌软膏制备工艺之一为搅拌下把基质和原料药按规定量加入烧杯中，使之熔化，再把乳化剂和水一起加入上述烧杯中充分搅拌，使乳化混合均匀，即得成品。本专利技术提供的吡哌酸锌英文名为Zinc Pipemidate，缩写为Zn-PPA，其化学命名为8-乙基-5-氧-5、8-二氢-2(1-吡嗪基)-吡啶并嘧啶-6 分子式为C28H32N10O6Zn，分子量为670．02。外观显淡黄色或黄色结晶性粉末，相对密度为D20201．3338，熔点256．5-258．7℃。根据对其进行的元素分析(仪器意大利1106型元素分析仪，采用高纯氦气作载气，结果见表1)，可知经元素分析测得的C、H、N、Zn值与吡哌酸锌中所含C、H、N、Zn理论值相吻合。表1．吡哌酸锌元素分析结果 吡哌酸锌核磁共振氢谱及碳谱数据见表2、表3 表2吡哌酸锌核磁共振氢谱测定数据 表3吡哌酸锌核磁共振碳谱测定数据 吡哌酸锌(Zn-PPA)粉剂体外抗菌试验采用不同地方不同标本分离与从北京购置的球菌与杆菌共20个种(型)200株细菌。从标本中分离的菌株事先经过鉴定。所有菌株培养稀释制成使用菌液。药物用无菌蒸馏水稀释，间歇灭菌。再用溶化的无菌Muller-Hinton培养基，将药液进行倍比稀释，共10个稀释度，每稀释度分装三个平皿，接种上定量的使用菌液，培养18小时。结果表明吡哌酸锌对所有菌株的抑菌作用远比磺胺嘧啶锌(Zn-SD)强，吡哌酸、吡哌酸锌与磺胺嘧啶银(Ag-SD)的抑菌作用没有明显差异。吡哌酸锌软膏体外抑菌试验试验方法及结果同上。吡哌酸锌软膏体表抑菌试验取18-22g小鼠，在麻醉下将其尾部造成烫伤，然后分别将其尾部浸入绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌菌液内，使其感染，尾部套上塑料管，将不同浓度的吡哌酸锌软膏和磺胺嘧啶银霜剂注入管内、封闭、连续观察14天内小鼠死亡情况，并计算其ED50值(X±SDmg／kg)，结果表明绿脓杆菌小鼠模型Zn-PPA ED50=58．16±15．22，Ag-SD ED50=80．10±22．24；金黄色葡萄球菌小鼠模型Zn-PPA ED50=69．84±18．27，Ag-SD ED50=73．49±19．98。Zn-PPA与Ag-SD两者没有明显差异。吡哌酸锌软膏动物烧伤创面愈合试验将大鼠背部脱毛24小时后，以直径2cm的圆铁板加热至230℃，接触脱毛区5分钟，造成深度一致的烧伤两处，分别涂敷5％、4％、2．5％、1％Zn-PPA软膏，1％Ag-SD霜、4％Zn-SD软膏、4％PPA软膏、软膏基质各0．3g，每天一次，共18天。结果表明5％、4％、2．5％、1％ Zn-PPA软膏与Zn-SD软膏均能促进创面愈合，两者无明显差异。但Ag-SD霜、PPA软膏促进创面愈合作用不明显。吡哌酸锌软膏急性毒性试验以吡哌酸锌小白鼠灌胃，小白鼠腹腔注射和大白鼠用90℃热水造成背部烫伤后用药三种方法进行急性毒性试验。结果表明小白鼠烫伤处局部涂抹20％Zn-PPA软膏达10g／kg，大白鼠烫伤处局部涂抹20％Zn- PPA软膏达10g／kg(相当于Zn-PPA2400mg／kg)均未出现任何毒性反应。小白鼠腹腔注射LD50(半数致死量)为278．53±24．92mg／kg，多数在用药后12小时内死亡，死亡前多出现短暂的惊厥，尸检重要脏器未发现异常变化。吡哌酸锌软膏局部用药毒性研究试验取白色家兔，分为完整皮肤组和破损皮肤组，实验前24小时，脱去背部脊椎两侧毛，实验时用10％、5％、2．5％Zn-PPA软膏1g，敷于局部，每天1次，连续7天。结果除10％PPA-Zn软膏对破损皮肤局部勉强可见到发红外，其它各组均未发现有充血、水肿等现象。刺激作用不明显。本专利技术提供的吡哌酸锌及其软膏主要用于治疗各种原因所致烧伤，可用于治疗慢性体表溃疡、窦道、漏管、手术及外伤创面(包括手术刀口感染、刀口裂开、皮肤擦伤或挫伤、手术供皮区等)及药物过敏性皮肤创面等。具体用法为将本专利技术软膏(按3％吡哌酸锌软膏计，用量1kg／24小时)直接涂于清洁过的皮肤创面或创口，也可涂于无菌纱布复盖面或创口，半暴露或包扎疗法。也可将本专利技术的吡哌酸锌原料药粉直接撒布创面、创口内或将吡哌酸锌混悬剂(将吡哌酸锌粉剂适量加入1‰新洁尔灭或洗必泰液或洗必泰酒精液等制成)直接涂抹创面，或涂于纱布贴于创面，半暴露或包扎之。需注意的是对喹喏酮类药物过敏者，小孩、孕妇及哺乳期妇女禁用。吡哌酸锌接触创面后分解成吡哌酸与锌离子，吡哌酸通过破坏细菌的旋转酶起杀菌作用，锌离子一方面通过破坏细菌的细胞壁起杀菌作用，另方面可促进上皮细胞生长，因此吡哌酸锌原料药及软膏具有较好抗菌作用且有补充微量元素锌促进创面愈合作用。实验证明，与Ag-SD相比，可使浅Ⅱ度烧伤提前3天左右愈合，使刃厚供皮区提前2-3天愈合，使中厚供皮区提前4天左右愈合。头部供皮区3-4天即愈合。即使久治不愈的慢性皮肤溃疡等也能很快治愈。本专利技术产品适应症广，疗效好。用于治疗浅Ⅱ度、深Ⅱ度烧伤，烧伤残余创面、烧伤植皮供皮区等，痊愈率95．2％，显效2．3％，进步1．8％，用于慢性皮肤溃疡、窦道、皮肤擦伤及手术刀口感染等本文档来自技高网...

【技术保护点】
吡哌酸锌，本专利技术特征为，其结构式为：＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘润文，常东明，王长莲，袁福祥，张新辉，马忠敏，孙华，刘宇珠，郝长英，郭亚萍，
申请(专利权)人：河南省新乡市第二人民医院，新乡医学院，河南省科学院新乡化工研究所，
类型：发明
国别省市：41[中国|河南]