二碳代-闭合式-十二硼烷衍生物制造技术

本发明专利技术提供了作为维生素Ｄ作用剂或维生素Ｄ作用增强剂有用的下述通式（Ⅰ）表示的化合物或其盐［式中，Ｒ↑［１］表示羟基取代的烷基、羟基取代的链烯基、羟基取代的芳香基烷基（该芳香基烷基也可以在芳香环上具有取代基）或者羟基取代的芳香基链烯基（该芳香基链烯基也可以在芳香环上具有取代基）；Ｘ表示二碳代－闭合式－十二硼烷－二基；Ｒ↑［２］表示羟基取代的烷基或者羟基取代的烷氧基烷基］。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型二碳代(dicarba)-闭合式-十二硼烷衍生物。另外，本专利技术还涉及含有上述二碳代-闭合式-十二硼烷衍生物作为有效成分的药物。
技术介绍
二碳代-闭合式-十二硼烷衍生物(下面在本专利技术的说明书种简称为“碳硼烷”)是含有2个碳原子和10个硼原子的20面体的簇形化合物，两个原子是6配位。在碳硼烷中，根据簇形化合物的碳原子的配置，存在3种异构体，即1，2-二碳代-闭合式-十二硼烷(邻碳硼烷)、1，7-二碳代-闭合式-十二硼烷(间碳硼烷)、1，12-二碳代-闭合式-十二硼烷(对碳硼烷)。这些结构即使在硼化合物中也是特异性的，因对热极其稳定，所以具有能够与烃比较程度的疏水性的特征。到目前为止，作为以碳硼烷为构成要素的化合物的用途，主要是在10B-中子捕捉疗法(BNCT)中的应用。10B-中子捕捉疗法主要作为针对神经胶质瘤和黑色素瘤的疗法一直在不断发展。如果对10B原子照射热中子(低速中子)，就会放出具有2.4MeV能量的α射线并分解为7Li和4He。该α射线的达到距离约10μm，其相当于细胞的直径。因此，可以期待只破坏吸收10B原子的细胞，而不妨碍其它细胞的效果。在BNCT的发展中，重要的是通过对癌细胞照射中子，怎样选择性吸收能够破坏细胞的浓度的10B原子。为了该目的，使用低毒性、10B原子含量多、合成容易的邻碳硼烷骨架。另外，合成、尝试用含有邻碳硼烷的核酸前体、氨基酸、卟啉等。最近，报导了具有碳硼烷骨架作为药效团的生理活性化合物(国际公开WO00/43016)。该化合物具有视网膜样作用和抗雌激素作用等生理活性，在白血病的治疗中有用。专利技术的公开本专利技术人为了提供具有碳硼烷骨架作为药效团的生理活性化合物，进行了悉心研究，结果发现具有用下述通式(I)表示的二碳代-闭合式-十二硼烷结构的化合物具有类似于维生素D的作用，或者其本身虽然没有类似于维生素D的作用，但可以显著增强维生素D的作用。基于上述知识，完成了本专利技术。即，本专利技术提供了用下述通式(I)表示的化合物或其盐R1-X-R2。根据本专利技术优选的方式，提供了R1表示的羟基取代的链烯基是用下述式(a) 表示的基团的上述化合物或其盐。另一方面，本专利技术提供了含有用上述式(I)表示的化合物或其生理学上可允许的盐作为有效成分的药物。该药物可以用作维生素D作用剂或者维生素D作用增强剂。进一步，根据本专利技术，提供了上述式(I)表示的化合物或其生理上可允许的盐在制造上述药物中的应用，以及提供了一种预防和/或治疗维生素D缺乏症等与维生素D有关的疾病的方法，包括将预防和/或治疗有效量的上述式(I)表示的化合物或其生理学上可允许的盐对包括人在内的哺乳类动物给药的步骤。另外，本专利技术还提供了含有二碳代-闭合式-十二硼烷结构的化合物的维生素D作用剂或者维生素D作用增强剂。作为含有二碳代-闭合式-十二硼烷结构的化合物，优选上述式(I)表示的化合物。实施专利技术的最佳方式1，2-二碳代-闭合式-十二硼烷(邻碳硼烷)是在下述结构式的上侧所记载的化合物。含有具有氢原子的10个硼原子(式中，用“B”表示)和具有氢原子的2个碳原子(式中，用“C”表示)。1，2-二碳代-闭合式-十二硼烷-1，2-二基是相当于式中的碳硼烷环上的2个碳原子上的氢原子除去后的残基的基团。作为二碳代-闭合式-十二硼烷，也已知1，7-二碳代-闭合式-十二硼烷(间碳硼烷)和1，12-二碳代-闭合式-十二硼烷(对碳硼烷)。和邻碳硼烷一样，它们也可以形成1，7-二碳代-闭合式-十二硼烷-1，7-二基和1，12-二碳代-闭合式-十二硼烷-1，12-二基。另外，R1和R2也可以取代到硼原子上。本说明书中所使用的术语“二碳代-闭合式-十二硼烷-二基”作为包括二碳代-闭合式-十二硼烷的3种异构体的残基的基团来使用。没有和R1和R2结合的碳原子和硼原子也可分别独立地具有取代基。作为其实例，在下面所示的结构式的下侧，表示出10个硼原子全部被甲基取代的1，12-二碳代-闭合式-十二硼烷(对碳硼烷)(1位和12位分别与R1和R2结合)。 在本说明书中，构成羟基取代的烷基、羟基取代的链烯基、羟基取代的芳香基烷基、羟基取代的芳香基链烯基、或者羟基取代的烷氧基烷基的主链的烷基、链烯基或者烷氧基烷基是直链状、支链状、环状或者它们的组合都可以。碳数为1～16个，优选1～12个，更优选1～8个左右。对链烯基所含的双键数没有特别的限定。链烯基也可以含有2个以上的非共轭或共轭的双键。优选含有2个共轭的双键。烷氧基烷基在主链中也可以含有1个或2个氧原子，作为包括烷氧基烷氧基烷基或烷氧基烷氧基烷氧基烷基的概念来使用。对在羟基取代的烷基、羟基取代的链烯基、羟基取代的芳香基烷基、羟基取代的芳香基链烯基、或者羟基取代的烷氧基烷基中存在的羟基的个数以及取代位置没有特别的限定。例如上述基团优选具有1个或2个羟基。在具有1个羟基的场合，优选是仲或叔羟基。在具有2个羟基的场合，优选1个或2个羟基是仲羟基。也优选仲羟基和叔羟基的组合。对构成羟基取代的芳香基烷基或者羟基取代的芳香基链烯基的芳香基的种类没有特别的限定，例如优选苯基、萘基等。在芳香基的环上也可以存在1个或2个以上的取代基，对这种取代基的种类、取代位置、个数没有特别的限定。作为取代基，可以举出羟基、卤原子(氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子都可以)、烷基、烷氧基等。作为R1，优选上述式(a)表示的基团或者一羟基烷基，更优选是下述式(b)表示的基团。 作为R2，优选一羟基烷基或者二羟基烷氧基烷基等。二碳代-闭合式-十二硼烷-二酰基没有除R1和R2以外的取代基也可以，但也可以具有1个或2个以上R1和R2以外的取代基。在这种场合，对取代基的存在位置没有特别的限定，在碳硼烷环上的1个碳原子和/或硼原子的一部分或者全部上存在都可以。例如，可以举出选自以下的取代基低级烷基、低级链烯基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、羟基、低级羟基烷基、一或二低级烷基氨基甲酰基取代的烷基、低级烷酰基、可以具有取代基的芳香基、以及可以具有取代基的低级芳烷基等。例如，可以使用全部的硼原子烷基化的，例如甲基化的碳硼烷环等。本专利技术的化合物的代表性化合物如下所示，但本专利技术的范围不受下述实例的限定。表中，Me表示甲基、Et表示乙基、Pr表示丙基、Bu表示丁基、Ph表示苯基，在式的中央部分，模式地表示二碳代-闭合式-十二硼烷-二酰基。 式(I)表示的化合物有时具有1个或2个以上的不对称碳，基于不对称碳的任意光学活性体、非对映异构体等立体异构体、立体异构体的任意混合物、外消旋体等均包含在本专利技术的范围中。另外，式(I)化合物根据取代基的种类有时作为酸加成盐或碱加成盐存在，它们也包含在本专利技术的范围中。作为酸加成盐，例如可以举出盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐等无机酸盐、对-甲苯磺酸盐、马来酸盐等有机酸盐，作为碱加成盐，例如可以举出钠盐、钾盐、钙盐等金属盐、铵盐、三乙胺盐等有机胺盐等。除这些之外，甘氨酸盐等氨基酸盐、分子内盐(两性离子)也包含在本专利技术的范围内。而且，本专利技术的化合物或其盐有时形成水合物或溶剂合物，它们也全部包含在本专利技术的范围内。在本专利技术说明书的实施例中，详细、具体地显示出式(I)所包含的代表性化合物的制造方法。本领域技术人员可以参照实施例所记载的具本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式（Ⅰ）表示的化合物或其盐：Ｒ↑［１］－Ｘ－Ｒ↑［２］式中，Ｒ↑［１］表示羟基取代的烷基、羟基取代的链烯基、羟基取代的芳香基烷基（该芳香基烷基也可以在芳香环上具有取代基）或者羟基取代的芳香基链烯基（该芳香基链烯基也可以在芳香环上具有取代基）；Ｘ表示二碳代－闭合式－十二硼烷－二基；Ｒ↑［２］表示羟基取代的烷基或者羟基取代的烷氧基烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：影近弘之，
申请(专利权)人：影近弘之，
类型：发明
国别省市：JP[日本]