制备阿扑吗啡和阿扑可待因的方法技术

本发明专利技术提供了通过重排相应的吗啡或可待因衍生物而合成阿扑啡的改进的和方便的方法，所述阿扑啡如阿扑吗啡和阿扑可待因。在酸催化的吗啡衍生物的重排中使用适合的水清除剂出乎意料地导致对于工业操作方便的反应温度而没有牺牲产物。本发明专利技术的方法也减少了现有技术中所用的在高温下从反应混合物中除去水的繁琐的操作。该方法适合用于从相应吗啡同源物一般性制备阿扑啡。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备阿朴吗啡和阿朴可待因的方法
技术介绍
阿朴吗啡，5，6,6a,7-四氢-6-曱基-4H-二苯并喹啉-10，ll-二醇，和阿 朴可待因，5，6，6a,7-四氢-10-曱氧基-6-曱基-4H-二苯并喹啉-ll-醇，为非 麻醉性吗啡/可待因衍生物，它们可以用作意外中毒的前催吐剂(pro-emetic agents)。阿朴吗啡为用于治疗帕金森病患者中断性("off，)发作的多巴胺能激 动剂。阿朴吗啡也在46个国家中上市，商品名为Uprima⑧，用于治疗男性 勃起功能障碍。最近，已经公开了对于阿朴吗啡的其它可能适应症，如女性 性功能障碍。酸-催化的吗啡/阿朴吗啡型的重排在现有技术中是已知的。1970年以前 在常规合成反应中，适合的酸催化剂溶液包括浓HC1、草酸、冰醋酸、磷酸、 具有无水HC1流的85%磷酸、具有氮气流通过混合物的85%磷酸、以及浓 氯化锌水溶液。不幸的是，这些方法中每种的产率都不好，根据所用的特定 酸催化剂和吗啡衍生物，产率范围为0.6%至46%。而且，这些方法中每种 都需要将反应混合物加热至高温，通常为约150。C。在吗啡/阿朴吗啡型重排中，在重排过程中除去了 l摩尔水。在现有技术 中，重排产生的在磷酸中的水副产物在高温下(125至150 。C)通过无水HC1流 或氮气流通过反应混合物而除去。使用氮气导致更干净的反应，这时由于没有 氧气的气氛且避免了氧化副产物和当使用HC1时常见的氯吗啡的形成。阿朴 吗啡或阿朴可待因的产率范围为20%至42%。美国专利4,162,361公开了以提高的产率制备阿朴吗啡或阿朴可待因的 方法，据称所述提高的产率为55%至70%的范围。在该方法中，在正磷酸存 在下，在部分真空中发生吗啡或可待因的重排，但是要求反应温度为125至 140 °C。一种已知的方法，曱磺酸催化的吗啡/阿朴吗啡的重排有效地将温度降 低至约100。C。然而，该反应受到了限制，因为它仅得到32%至35%范围的 产率。因此，对于吗啡/阿朴吗啡型重排所有在现有技术中报导的所有方法的缺点包括产物的较差的产率、高反应温度(范围为125。C至150°C)，或二者 均有。而且，从在工业规模的方法设备中的单元操作的观点出发，这些方法 是繁瑣的。因此，需要发展更有效的方法以在容易实现的反应温度下进行该 化学反应。本专利技术公开了制备阿朴吗啡、阿朴可待因及其衍生物的简单的方 法。专利技术简述在本专利技术的许多方面的一个示例性实施例中，提供了一种方法，其包括 将式I化合物与至少 一种酸和至少 一种反应性水清除剂(water reactive scavenger )混合形成反应混合物；和将反应混合物加热至式I ^匕合物转《匕为 式II化合物的温度；其中W选自氢、烷基、取代的曱基、千基、取代的千基、环烷基、芳基、 酰基、四氢吹喃基、四氢他喃基、烟磁基(nicotinyl)和l-芳基四唑基；且W选自氢、烷基、取代的甲基、千基、取代的千基、环烷基、芳基、酰 基、四氢呔喃基、四氢他喃基、烟磁基和1-芳基四哇基。在本专利技术的另一个示例性的方面，分别是，式I为可待因或吗啡，且式 II为阿朴可待因或阿朴吗啡。-洋细i兌明本专利技术提供了通过相应的吗啡或可待因衍生物的重排合成阿朴啡的改 进的和方便的方法，所述阿朴啡如阿朴吗啡和阿朴可待因。实验涉及在磷酸催化的吗啡衍生物重排中使用适合的水清除剂，使得出乎意料的发现可以实 现对于工业操作方便的反应温度，而不损失产物。本专利技术的方法还减少了在 现有技术中所用的在高温下从反应混合物中除去水的繁瑣操作。该方法适合 由相应的吗啡同源物一般性制备其它阿朴啡。通常反应方案如下其中R1、 W相同或不同，且代表(但不限于)氢、烷基、取代的曱基、节 基、取代的节基、环烷基、芳基、酰基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、烟威基或 1-芳基四唑基。取代的曱基独立地选自(但不限于)环烷基、呋喃基、噻吩基和 烷基醚。式I化合物与酸和反应性水清除剂混合形成反应混合物。然后将反应混 合物加热至大部分式I化合物转化为式II化合物的温度。在另 一个实施方案中， 将反应混合物加热至约85。C至110。C，且使得式II化合物的产率为约55%至 约75%。在另一个示例性实施方案中，将反应混合物保持在惰性气氛下以防 止形成氧化副产物。本专利技术中所用的适合的酸包括本领域中已知的将促进吗啡类生物碱的脱 水重排的任何酸。示例性的实例包括磷酸、曱磺酸及其混合物。适合的反应性水清除剂包括将在反应条件下与水不可逆反应的试剂。示 例性的实例包括五氧^f匕二石粦(phosphoric pentoxide)、聚石粦酸(polysphosphoric acids)、酸酐(如邻苯二曱酸酐)、原酸酯、六曱基二硅氮烷(hexamethyldisilazane) 和氯化钛。在非限制性的示例性的实施例中，通过在适合反应性水清除剂(如五氧化二磷)存在下加热在磷酸中的吗啡或可待因，而制备阿朴吗啡或阿朴可待因。 已经发现五氧化二磷为非常有效的干燥剂，其与水反应产生磷酸。由于磷S^ 该示例性反应的介质，因此五氧化二磷优选用于磷酸促进的吗啡/阿朴吗啡型 重排。使用计算量的五氧化二磷，该量足以消耗反应中产生的水，而避免使用高于约110。C的温度，更优选温度为100。C,且将产率提高到至少约55%的 范围。需要的五氧化二磷的量要根据下述事实，即吗啡生物碱含有一(l)摩尔 水(水合的水)，且吗啡/阿朴吗啡转化产生另一摩尔的水。一(l)摩尔五氧化 二磷与三(3)摩尔水反应得到二(2)摩尔磷酸。因此，在即用的反应混合物中， 三分之二(2/3)摩尔的五氧化二磷足以与二(2)摩尔水反应。实施例 实施例1 阿朴吗啡的制备在惰性气氛下，将吗啡一水合物(1.00g)、磷酸(5.01 g)和五氧化二磷 (0.48 g)的混合物逐渐加热至90。C至100 。C。在该温度下搅拌所得溶液2小 时得到阿朴吗啡(未分离的产率63.22%)。通过将反应混合物水解，盐析， 调节pH至释放游离碱，萃取游离碱和转化为盐酸盐，而分离纯阿朴吗啡盐 酸盐。MS数据 = 268. Hl和C13 NMR数据证明了阿朴吗啡的结构 排布，且这些光谱与NMR的Aldrich Library中记录的参考光语匹配的非常 好。H匿l丽R (DMSO-d6 ) 5 8.30 ppm (2JH,H d， 7.8 Hz, 1 Ar-H), 7.34 ppm (2Jh,h t, 7.8 Hz, 1 Ar-H)， 7.14 ppm (2JH,H d, 7.8 Hz, 1 Ar-H), 6.79 ppm (2JH,H d， 7.8 Hz, 1 Ar-H), 6.67 ppm (2JH,H d, 7.8 Hz， 1 Ar-H), S 4.29-2.50 (多重峰，脂肪 族画H, 7H)和5 3.02 ppm (单峰；N-CH3, 3H)。C-13NMR(DMSO-d6)S 145.0, 143.2, 132.2, 129.9， 128.6， 124.5和119.7 ppm (季碳，7C)， 5 127.3, 126.8， 126.7, 118.5和114.3 ppm (次曱基碳，5C), 5 51.0, 30,5， 25.5 ppm (脂肪族亚曱基碳，3C)， 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种方法，其包括：　ａ）将式Ⅰ化合物与至少一种酸和至少一种反应性水清除剂混合，形成反应混合物；和　ｂ）将反应混合物加热至式Ⅰ化合物转化为式Ⅱ化合物的温度；　＊＊＊　其中Ｒ↑［１］选自氢、烷基、取代的甲基、苄基、取代的 苄基、环烷基、芳基、酰基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、烟碱基和１－芳基四唑基；且　Ｒ↑［２］选自氢、烷基、取代的甲基、苄基、取代的苄基、环烷基、芳基、酰基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、烟碱基和１－芳基四唑基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：纳拉亚纳萨米格鲁萨米，
申请(专利权)人：马林克罗特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]