N-取代苯并噻唑磺胺衍生物制造技术

由通式（Ｉ）表示的新型的Ｎ取代苯并噻唑磺胺衍生物或其盐及其用途。此外，提供了预防和治疗因基于糜蛋白酶活性的血管紧缩素ＩＩ或内皮素Ｉ的异常增加所导致的心脏或循环系统疾病的药剂，所述药剂对糜蛋白酶具有选择性抑制作用。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药剂，特别是能够选择性地抑制糜蛋白酶的N-取代苯并噻唑磺胺衍生物或其盐，并涉及含有上述活性成分的糜蛋白酶抑制剂。由于这些化合物对糜蛋白酶具有选择性抑制作用，所以它们可用作预防和治疗如下疾病的药剂因基于糜蛋白酶活性的血管紧缩素II(以下简称AngII)或内皮素I(以下简称ET-1)的异常增加所导致的高血压、心肥大、心力衰竭、心肌梗塞、动脉硬化、糖尿病或非糖尿病性肾疾病、糖尿病性视网膜病、经皮腔内冠状血管成形术(以下简称PTCA)后的再狭窄、旁道移植之后的内膜肥厚、缺血性再灌注紊乱、慢性风湿病、瘢痕瘤、银屑癣、敏感症、炎症、哮喘、特应性皮炎、实体瘤。
技术介绍
由于Ang II和ET-1不但具有提高血压的作用，而且具有细胞增殖促进作用，所以它们被认为是例如高血压、心肥大、心肌梗塞、动脉硬化、糖尿病或非糖尿病性的肾疾病以及PCTA之后的再狭窄等疾病的致病因素。另外已经知道，AngII是由血管紧缩素I(以下简称Ang I)在血管紧缩素转化酶(以下简称ACE)的作用下而形成的，而且已经开发出了许多ACE抑制剂来作为预防或治疗上述疾病的药物。另一方面，已经知道ET-1是含有21个氨基酸残基的生理活性肽(以下简称ET(1-21))，它是由大内皮素(以下简称Big ET-1)在内皮素转化酶(以下简称ECE)作用下而形成的，但是，作为药剂的ECE抑制剂和ET-1受体拮抗剂仍在研究阶段。最近，除了ACE之外，还发现了一种能够使AngI生成AngII的酶，这种酶被称为糜蛋白酶。浦田等从人的心脏中提取了糜蛋白酶，他们发现，心脏和血管中所生成的70到80％的AngII源自糜蛋白酶的作用(生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，265，22348(1990))。此外，人们发现，ACE抑制剂对PTCA之后的再狭窄没有效果，而且发现，糜蛋白酶抑制剂对采用狗的颈静脉接枝的血管内膜增厚模型有效(宫崎、高井等；Febs.Lett.，467，141(2000))，综合考虑上述两种情况发现，对于预防和治疗因AngII的异常增加而引起的心脏和循环系统的疾病来说，抑制糜蛋白酶比抑制ACE更重要，因此建议对心脏病和循环系统疾病采用糜蛋白酶抑制剂。另外，最近发现，糜蛋白酶可特别地把Big ET-1降解为含有31个氨基酸残基的生理学活性肽(以下简称ET(1-31))。据报导，ET(1-31)作用于原本被ET(1-21)作用的受体，导致支气管缩小和血管收缩(木户等；免疫学杂志(J.Immunol.)，159，1987(1997))。而且，就人的血液浓度而言，ET(1-31)和ET(1-21)具有大致相同的分布和活性，而且，在心肌梗塞之后，ET(1-31)比ET(1-21)增加得幅度大，ET(1-21)在发病后保留两周(玉置、西栖等；日本药学杂志(Jpn.J.Pharmacol.)，82(suppl I)，26(2000))，该事实表明了抑制糜蛋白酶的重要性，并建议对心脏病和血液循环疾病使用糜蛋白酶抑制剂。于是，据信糜蛋白酶参与了生理学活性肽的生成和降解、细胞外基质的改型、细胞因子网络形成和免疫等活动，有助于代谢循环的修复。于是，可望将糜蛋白酶抑制剂用于心脏和循环系统疾病。此外，给大鼠的皮下海绵体移植模型的海绵体施用AngII，在7天后取出海绵体，观察血红素含量和血管(主要是毛细血管)生成的测定结果。当作为抗原的卵清蛋白(10μg/部位/天)经过海绵体施用给致敏的动物时，在采用化合物48/80时发生了血管生长。该血管生长还受到了抑糜蛋白酶素的抑制(村松等；生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，275(8)，5545(2000))。上述结果表明，抗原刺激所引起的肥大细胞的活化也能导致血管生长，而且糜蛋白酶可能参与了该过程。于是，人们认为糜蛋白酶在多种炎症性过敏中具有新的作用。从这个角度来看，糜蛋白酶抑制剂可望对固体瘤、糖尿病性视网膜病、类风湿病和动脉粥样硬化等疾病有效。目前，特开平10-7661、特开平11-49739、特开平11-246437、WO98/09949、WO98/18794、WO99/32459和WO00/06594公开了肽型糜蛋白酶抑剂。另一方面，特开平10-87493、特开平10-245384、特开平12-95770、WO96/04248、WO97/11941、WO99/09977、WO00/03997、WO00/10982和WO00/32587公开了非肽型的糜蛋白酶抑制剂。然而，直到现在，还没有发现可临床应用的糜蛋白酶抑制剂。因此，需要开发可临床应用的糜蛋白酶抑制剂，该糜蛋白酶抑制剂能够预防和治疗因AngII和ET-1的异常增加而引起的心脏和循环系统疾病。
技术实现思路
为了达到上述目的，本专利技术者们进行了深入研究，结果发现，N-取代的苯并噻唑磺胺衍生物或其药用盐对人类的糜蛋白酶具有优异的抑制活性和酶选择性，而且，它们甚至在大鼠血浆中也是稳定的。也即，本专利技术涉及由下式(I)表示的N-取代的苯并噻唑磺胺衍生物或其盐 其中X表示氢原子、卤原子或低级烷基；Y表示低级烷基；R1和R2可相同或不同，各自表示氢原子、低级烷氧羰基、低级烷磺酰基、苯甲酰基、具有1到4个碳原子的酰基、低级烷氧基、低级烷氧羰基甲基硫代乙酰基、硝基；-CONHR4，其中R4表示氢原子、烷氧羰基甲基、羧甲基或-CH(CH2OH)COOR5，其中R5表示氢原子或低级烷基；由下式表示的基团，其中R5的含义同上； 可被-CO2R5取代的如下式所示的单环杂环基，其中R5的含义同上 或 其中A表示氧原子、硫原子或NH，虚线部分表示单键或双键；低级羟烷基、R1和R2不同时为氢原子时的氰基；R3表示氢原子、低级烷氧基或低级烷基。根据本专利技术的由式(I)表示的N-取代苯并噻唑磺胺衍生物或其药用盐对糜蛋白酶具有强的抑制活性，这些化合物对于预防和治疗因基于糜蛋白酶活性的AngII和ET-1的异常增加而引起的心脏和循环系统的疾病非常有效。此外，专利技术者们还发现，由下式表示的化合物对糜蛋白酶具有强的抑制活性，而且，这些化合物对于预防和治疗基于因糜蛋白酶活性的AngII和ET-1的异常增加而引起的心脏和循环系统的疾病非常有效。 和具体实施方式由X所表示的卤原子的例子包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，特别优选氟原子或氯原子。由X所表示的低级烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，特别优选甲基或乙基。由Y所表示的低级烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，特别优选甲基或乙基。由R1和R2所表示的低级烷氧羰基包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基或叔丁氧羰基，特别优选甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基或叔丁氧羰基。由R1和R2所表示的低级烷磺酰基包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基或叔丁磺酰基，特别优选甲磺酰基或乙磺酰基。由R1和R2所表示的具有1到4个碳原子的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或异丁酰基，特别优选乙酰基。由R1、R2和R3所表示的低级烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，特别优选甲氧基或乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下式（Ⅰ）表示的Ｎ－取代苯并噻唑磺胺衍生物或其盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｘ表示氢原子、卤原子或低级烷基； Ｙ表示低级烷基； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可相同或不同，表示氢原子、低级烷氧羰基、低级烷磺酰基、苯甲酰基、１到４个碳原子的酰基、低级烷氧基、低级烷氧羰基甲基硫代乙酰基、硝基；－ＣＯＮＨＲ↑［４］，其中Ｒ↑［４］表示氢原子、烷氧羰基甲基、羧甲基或－ＣＨ（ＣＨ↓［２］ＯＨ）ＣＯＯＲ↑［５］，其中Ｒ↑［５］表示氢原子或低级烷基；由下式表示的基团，其中Ｒ↑［５］的含义同上； ＊＊＊ 可被－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］取代的如下式所示的单环杂环基，其中Ｒ↑［５］的含义同上： ＊＊＊或＊＊＊ 其中Ａ表示氧原子、硫原子或ＮＨ，虚线部分表示单键或双键；低级羟烷基、Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］不同时为氢原子时的氰基； Ｒ↑［３］表示氢原子、低级烷氧基或低级烷基； 但是，所述由式（Ⅰ）表示的Ｎ－取代苯并噻唑磺胺衍生物不包括由下式所表示的化合物： ＊＊＊和＊＊＊。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：佐藤正次，山田秀宜，风山真一，森田孝博，正木秀和，高桥敦男，龙井晃，长谷川健志，
申请(专利权)人：东亚荣养株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]