一种制备伏立康唑的新方法技术

制备式（Ⅰ）化合物及式（Ⅰ）化合物药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备伏立康唑的新方法。
技术介绍
自80年代以来，深部真菌感染的发病率在逐年上升，尤其是免疫抑制等高危患者的增加，以及耐药真菌和新出现真菌的日益普遍，显著改变了深部真菌感染的流行情况，如曲霉菌及其他霉菌的感染不断增加，非白念珠菌成为念珠菌感染的主要原因。使得人们迫切需要一种更有效的新型抗真菌药对抗死亡率极高的深部真菌感染。伏立康唑(Voriconazole)是辉瑞公司中心研究所开发的新型三唑类抗真菌新药，是氟康唑的结构类似物。2003年SARS肆虐中国大地期间，深部真菌感染严重威胁着SARS患者的生命，辉瑞公司捐助了北京和上海市政府600支伏立康唑(威凡)，使临床专家得以挽救更多SARS合并深部真菌感染患者的生命！威凡的卓越的疗效和良好的安全性得到临床专家的认可！目前伏立康唑成功在中国上市。伏立康唑可特异性抑制14-α-固醇去甲基酶，对麦角固醇生物合成有更好的抑制作用，抗曲霉菌和其他致病真菌的抗菌活性明显增强，药代动力学更优越。伏立康唑的抗菌谱明显拓宽，对曲霉菌和其他霉菌具有很强的杀灭作用；抗菌活性增强，体外抗念珠菌活性是氟康唑的10~100倍，对克柔念珠菌等耐药念珠菌也有很明显的抗菌作用。在一项对比性研究中，治疗侵袭性曲霉菌感染曲霉菌感染患者随机接受伏立康唑(n＝144)或两性霉素B(n＝133)治疗，由数据回顾委员会(DRC)评估患者是否治疗成功。12周后的结果显示，治疗成功的患者比例在伏立康唑组为53％，两性霉素B组仅为32％(P＜0.0001)。两组患者的生存率也显著不同，伏立康唑组患者的生存率为71％，而两性霉素B组为58％，绝对差异高达13％。因曲霉菌感染所引起的直接或相关死亡在伏立康唑组为13％，两性霉素B组为19％(P＜0.001)。治疗新出现的罕见真菌感染对少见的深部真菌感染，如足放线菌尤其是尖端足放线菌，伏立康唑的有效率可达59％，即使是对现有抗真菌药物疗效非常差的镰刀霉菌病，伏立康唑的成功率仍可达到40％。总之，伏立康唑具有疗效高、毒副作用小、耐受性好、且无耐药性的优点。这将为严重深部真菌感染患者带来福音，为临床治疗提供一种新的更好选择选择。本专利技术涉及(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(伏立康唑)的新制备方法。专利技术专利CN1040504C报道了用4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶与1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮，在二异丙胺基锂存在下，于-70℃反应得关键中间体3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇，接着经钯-碳催化氢解脱氯，最后经1R-(-)-10-樟脑磺酸拆分得伏立康唑。专利WO9706160公开了以有机锌试剂存在下以4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶与1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮在适当的有机溶剂如四氢呋喃中反应得(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇，接着成盐纯化，后经钯-碳催化氢解脱氯，最后经1R-(-)-10-樟脑磺酸拆分得伏立康唑。专利CN147825A公开了用锌的刘易斯酸作用下4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶和1-(2，4-二氟苯基)-2-(卤代-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮在适当的有机溶剂如四氢呋喃中反应，得(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(卤代-1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇，后经钯-碳催化氢解脱氯，最后经1R-(-)-10-樟脑磺酸拆分也得伏立康唑。综上所述前一方法需使用低温条件(-60℃至-70℃)和加氢氢化，给工业化生产带来许多的不便。为此需探索伏立康唑新合成方法，以降低生产成本。
技术实现思路
本专利技术涉及具有抗真菌药物活性的三唑类衍生物，即关于(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇的新制备方法。其化学结构式如式(I)所示 式(I)按照本专利技术所公开的方法制备式(I)化合物的过程中我们直接选自市场上的4-乙基-5氟嘧啶或其衍生物唑为起始原料，经多卤代，再在刘易斯酸酸作用下与1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1一基)乙酮或其衍生物缩合。让人惊喜的是缩合后的多卤代的卤素都不存在而且明显的提高了收率，这样不仅解决了工业化生产的难题而且很好的避开了以前的专利CN1040504C、专利WO9706160和专利CN147825A中的种种限制。所说的制备式(I)化合物或其可药用的盐的如下路线 式(II)式(III) 式III式(IV) 式(V) 式(I)1.式(III)由式(II)化合物经多卤代直接得到，例如常用的卤代剂NBS、CBS、溴素和氯素等使用的量优选的是2到5倍摩尔当量。2.式(III)化合物与式(IV)化合物，在锌、碘和/或路易斯酸，质子惰性有机溶剂中反应得式(V)化合物。式中X1和X2为氢、氯、溴、碘或其它可通过还原反应除去的基团。Y1和Y2分别独立的选自于氯、溴或碘，特别优选的Y1和Y2同时为溴。Z1和Z2分别独立的选自氢、氯、溴、碘或其它可通过还原反应选择性除去的基团，特别优选的Z1和Z2为氢或氯。优选的式(II)化合物为4-乙基-5氟嘧啶。优选的式(III)化合物为4-(1，1-二溴乙基)-5-氟嘧啶。优选的式(IV)化合物为1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮。优选的式(V)化合物为(2R，3S/2S，3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇。 式(V)式中X1、X2、R1和R2的定义分别如上所述。3.式(V)过程中还使用铅、铜或其它重金属，其中优选的重金属为铅，其使用量为5％当量左右，此外还需使用路易斯酸如氯化锌、溴化锌或碘化锌，优选的路易斯酸为溴化锌。所使用的质子惰性有机溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1，4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯或其它非质子惰性有机溶剂，这些有机溶剂使用前一般需用钠丝等干燥处理。4.将式(V)化合物转化成其酸加成盐纯化处理。其方法为本领域的工作者所熟知。所制备的酸加成盐为氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、樟脑磺酸、R-(-)-10-樟脑磺酸、(+)-3-溴-10-樟脑磺酸、(-)-3-溴-10-樟脑磺酸、磷酸、对甲磺酸或苯磺酸盐，优选的是氢氯酸盐。5.式(V)化合物或式(V)化合物的酸加成盐，通过还原反应得式(I)化合物，所述的还原反应为催化氢解或转移催化氢解反应。式(V)化合物也可用转移催化氢解反应制备，例如使用钯-碳催化剂、甲酸胺回流即可得到式(I)化合物。在本专利技术中，制备式(I)化合物按优选化合物不需氢化，通过式(III)化合物与式(IV)化合物偶联得到，避免了氢化这一工业生产中的瓶颈和不安全因素。6.将式(I)化合物与光学活性酸反应得非对映体盐，经分步结晶拆分即本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ⅰ）化合物及式（Ⅰ）化合物药学上可接受的盐的方法。＊＊＊式（Ⅰ）所说的制备式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐的如下路线：＊＊＊式中Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］分别独立的选自于氢、氯、溴、碘或其它可通过还原或其 他相关反应除去的基团；Ｙ↓［１］和Ｙ↓［２］分别独立的选自于氯、溴、碘或烷基磺酸酯；Ｚ↓［１］和Ｚ↓［２］分别独立的选自氢、氯、溴、碘或其它可通过还原或其他相关反应除去的基团；（ａ）式（Ⅲ）化合物由相应的嘧啶衍生物经 卤代反应来制备；（ｂ）使式（Ⅲ）化合物与式（Ⅳ）化合物反应，在锌、碘和／或路易斯酸及非质子惰性有机溶剂中反应，得到式（Ⅴ）化合物；（ｃ）转化式（Ⅴ）化合物为其酸加成盐；（ｄ）还原式（Ⅴ）化合物或其酸加成盐得到式（Ⅰ） 化合物；（ｅ）转化式（Ⅰ）化合物为其酸加成盐。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄维宣，崔东冬，郭金华，
申请(专利权)人：北京丰德医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]