四氮杂苯并[e]甘菊环衍生物及其类似物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的ＣＣＫ－Ａ激动剂，其中Ｒ↑［１］－Ｒ↑［４］，Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｄ，Ｅ和Ｇ是如说明书中所定义的，且涉及含有该化合物的药物组合物及该化合物和组合物的使用方法。该化合物可用于治疗肥胖。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式(I)的化合物，包含单独的或与其它药剂组合的所述化合物的药物组合物，该化合物和组合的使用方法，及用于制备该化合物的中间体和方法。式(I)的化合物是胆囊收缩素-A(CCK-A)受体的激动剂且因此可用于例如体重的控制和肥胖及相关疾病的治疗。
技术介绍
肥胖是一种重要的公众健康关注问题，这是由于其流行增加和相关的健康危险。此外，肥胖可通过活动受限和身体耐力降低以及社会，学术和工作方面的歧视而影响人的生活质量。肥胖和超重通常由体重指数(BMI)定义，其与总的肌体脂肪相关且可作为某些特定疾病危险的量度。BMI是通过用体重(千克)除以身高(平方米)而计算的(kg/m2)。通常将超重定义为25-29.9kg/m2的BMI，肥胖通常被定义为30kg/m2或更高的BMI。见，例如，National Heart，Lung and Blood Institute，Clinical Guidelines on theIdentification，Evaluation，and Treatment of Overweight andObesity in Adults，The Evidence Report，Washington，DCU.S.Department of Health and Human Services，NIH publicationno.98-4083(1998)。近来的研究发现肥胖及其相关的健康危险不限于成人，也会影响儿童和青少年至令人吃惊的程度。根据疾病控制中心的统计，被定义为超重的儿童和青少年的百分比自70年代早期以来已倍增还多，且现在约15％的儿童和青少年超重。与相似年龄的正常-体重的对象相比，心脏病的危险因素，如高胆固醇和高血压，在超重儿童和青少年中发生频率增加。且2型糖尿病，先前被认为是成人的疾病，在儿童和青少年中已急剧增加。超重状况和肥胖与2型糖尿病紧密相关。近来已经估计超重青少年有70％的机会变成超重或肥胖的成人。如果父母之中至少一个超重或肥胖，则这种可能性增加至约80％。儿童自身意识到的超重的最直接后果是社会歧视。超重或肥胖可能存在不利健康后果，因为这样的个体处于增加的疾患(共患疾病(co-morbidity))危险，如高血压，血脂异常，2型(非胰岛素依赖型)糖尿病，胰岛素抵抗，葡萄糖不耐受，高胰岛素血症，冠心病，心绞痛，充血性心力衰竭，中风，胆结石，胆囊炎，胆石症，痛风，骨关节炎，阻塞性睡眠呼吸暂停和呼吸问题，胆囊疾病，某些形式的癌症(例如，子宫内膜，乳腺，前列腺和结肠)和心理障碍(如抑郁症，进食障碍，歪曲的体像和自尊降低)。肥胖的负面健康后果使它成为美国可预防死亡的第二大主要原因并对社会带来显著的经济和心理社会影响。见，McGinnis M，Foege WH.，“Actual Causes of Deathin the United States，”JAMA，270，2207-12(1993)。肥胖现在被认为是一种慢性疾病，其需要进行治疗，以降低其相关的健康危险。虽然降低体重是重要的治疗结果，但肥胖控制的其中一个主要目的是改善心血管和代谢值，以降低与肥胖有关的发病率和死亡率。已经显示减少5-10％体重可大大改善代谢值，如血液葡萄糖，血压和脂质浓度。因此，据信有意降低体重5-10％可减少发病率和死亡率。目前可获得的用于控制肥胖的处方药物通常主要通过诱导饱食感或降低膳食脂肪吸收而降低体重。饱食感是通过增加去甲肾上腺素，5-羟色胺或两者的突触水平而实现。例如，刺激1B，1D，和2C亚型5-羟色胺受体及1-和2-肾上腺素能受体可通过调节饱食感而减少食物摄取。见，Bray GA，“The New Era of Drug Trea tment.PharmacologicTreatment of ObesitySymposium Overview，”Obes Res.，3(suppl4)，415s-7s(1995)。肾上腺素能药剂(例如，二乙基二乙酮，苄非他明，苯甲曲秦，马吲哚和芬特明)通过促进儿茶酚胺释放，调节中枢去甲肾上腺素和多巴胺受体而发挥作用。较早的肾上腺素能减体重药物(例如，苯丙胺，脱氧麻黄碱和芬美曲秦)，其强烈参与多巴胺途径，不再被推荐使用，这是由于它们被滥用的危险。芬氟拉明和右旋芬氟拉明，两者都是用于调节食欲的5-羟色胺能药剂，不再可用。胆囊收缩素(CCK)是一种脑-肠肽，其在中枢和外周神经系统中发挥胃肠激素，神经递质和神经调质的作用。胆囊收缩素是一种以不同长度的多种活性形式(例如CCK-58；CCK-39；CCK-33；CCK-8；和CCK-4)存在的肽，不同形式在不同物种中占优。胆囊收缩素-58是人，狗和猫中的主要分子形式，但在猪，牛或大鼠肠中则不是。见，例如，G.A.Eberlien，V.E.Eysselein和H.Goebell，1988，Peptides 9，pp.993-998。CCK的外周作用，据信其中O-硫酸化的八肽CCK-8S为主要形式，主要集中在其作为胃肠饱食因子的作用上。已经显示CCK对进食，特别是对膳食中的脂肪或蛋白作出响应而由十二指肠和空肠的粘膜I-细胞释放。一旦释放，CCK引发许多反应，协同作用从而促进消化并调节食物摄取，包括介导胆囊中的胆汁排空，调节消化酶自胰腺释放，通过调节幽门括约肌而控制胃排空，以及神经元经由迷走神经传入神经元向CNS(中枢神经系统)传递信号。在CNS内，已经在众多解剖学位置发现了CCK，包括大脑皮质，海马，隔，扁桃体，嗅球，下丘脑，丘脑，臂旁核，脊核，黑质，腹侧中脑，孤束核，腹侧延髓，和脊髓。见，例如，T.Hokfelt等人，1988，J.Chem.Neuroanat.1，pp.11-52；J.J.Vanderhaeghen，J.C.Signeu和W.Gepts，1975，Nature 257，pp.604-605；和J-J.Vanderhaegen和S.N.Schiffmann(1992)pp.38-56，Eds.C.T.Dourish，S.J.Cooper，S.D.Iversen和L.L.Iversen，OxfordUniversity Press，Oxford。据信神经元CCK在CNS内介导若干事件，包括调节多巴胺能神经传递和anxiogenic作用，以及影响认知和伤害感受。见，例如，J.N.Crawley和R.L.Corwin，1994，Peptides，15731-755；N.S.Baber，C.T.Dourish，和D.R.Hill，Pain(1989)，39(3)，307-28；和P.DeTullio，J.Delarge和B.Pirotte，ExpertOpinion on Investigational Drugs(2000)，9(1)，129-146。胆囊收缩素已经显示出通过两种受体亚型CCK-A(CCK1)和CCK-B(CCK2)亚型介导它的多种不同的激素和神经调节功能(见，例如，G.N.Woodruff和J.Hughes，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.(1991)，31469-501)，已经对两者测序并从大鼠(见，例如，S.A.Wank等人(1992)Proc.N本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物，其药学可接受的盐，所述化合物或所述盐的前体药物，或所述化合物、所述盐或所述前体药物的溶剂化物或水合物＊＊＊（Ⅰ）其中Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｄ，Ｅ和Ｇ独立地是－Ｃ（Ｒ↑［５］）－或－Ｎ－，条件是Ａ，Ｂ，Ｘ和Ｄ中至多两个同时是Ｎ且Ｅ和Ｇ中至少一个是Ｎ；Ｒ↑［１］选自（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烷基，卤素－取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氨基－，二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基－，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－，二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－，芳基，芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－，杂芳基－Ａ，杂芳基－Ａ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－，４－到７－元部分或完全饱和的杂环－Ａ，４－到７－元部分或完全饱和的杂环基－Ａ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－和部分或完全饱和的（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－，且当Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］两个都不是苯甲基－时，Ｒ↑［１］选自上述基团和部分或完全饱和的（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基；其中杂芳基－Ａ选自噻吩基，噻唑基，异噻唑基，吲哚基，２－吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，噁唑基，呋喃基，咪唑基，异噁唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吡嗪基和吡唑基，且部分或完全饱和的杂环－Ａ选自吡喃基，吗啉基和四氢呋喃基，且其中芳基，杂芳基－Ａ，部分或完全饱和的杂环－Ａ或部分或完全饱和的环烷基或基团的一部分任选被１－３个独立选自卤素，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基－，卤素－取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基－，－ＯＨ，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基，－ＣＮ和卤素－取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基－的取代基取代；Ｒ↑［２］是－ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［６］）（Ｒ↑［７］）；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］中的一个是Ｈ，卤素，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基－或部分或完全饱和的（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基且Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］中的另一个是－Ｃ（Ｒ↑［８］）（Ｒ↑［９］）（Ｒ↑［１０］）；或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］共同形成＝ＣＨＲ↑［１１］；各Ｒ↑［５］独立选自Ｈ，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基－，－ＯＨ，卤素，－ＣＮ，－ＮＨ↓［２］和－ＮＯ↓［２］；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］中的一个是（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）烷基或...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：KO卡梅伦，RL埃利奥特，M哈蒙德，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]