二苯并＊庚因衍生物的制造方法技术

本发明专利技术提供一种通式（Ⅴ）表示的１１－亚烷基二苯并［ｂ，ｅ］噁庚因衍生物或其盐的制造方法，所述制造方法包括：（ｉ）将通式（Ⅰ）表示的化合物进行卤化，得到通式（Ⅱ）表示的化合物的步骤；（ｉｉ）将通式（Ⅱ）表示的化合物和通式（Ⅲ）表示的炔化合物进行偶联反应，得到通式（Ⅳ）表示的化合物的步骤；及（ｉｉｉ）将通式（Ⅳ）表示的化合物进行分子内环化反应的步骤（式中，Ｒ↑［１］表示氢原子等，Ｒ↑［２］表示低级烷基等，Ｘ↑［１］表示氯原子等，Ｘ↑［２］表示氯原子等，ｎ表示０～４的整数）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种作为药品或药品中间体有用的11-亚烷基二苯并庚因(オキセピン)衍生物的制造方法。
技术介绍
许多二苯并庚因衍生物作为药品、药品中间体等是众所周知的。其中，已知在11位上具有乙烯基的化合物、例如式(VIa)表示的11-亚烷基二苯并庚因衍生物等具有优异的抗过敏作用(参照专利文献1、2)。 作为这些11-亚烷基二苯并庚因衍生物的制造方法，已知有例如，通过公知方法(例如特开昭48-36983、药物化学杂志(J.Med.Chem)、1976年、19卷、p.941等)制造的化合物(VII) (式中，R表示氢原子或低级烷基，m表示0～4的整数)和对应的盐的维蒂希反应进行制造的方法(参照专利文献1、2、3及非专利文献1、2)；由化合物(VII)利用格利雅反应等进行制造的方法(参照专利文献1、2及非专利文献1)等。但是，这些制造方法不容易控制双键部位的立体构型，目标产物往往以几何异构体混合物的形式而得到。另外，也不容易将该混合物纯化来分离所希望的异构体，而且收率也不如人意。 另一方面，已知有通过将炔化合物(VIII)进行格里格环化(Grigg-cyclisation)而制造三环化合物(IX)的方法(参照非专利文献3)。 专利文献1特开昭63-10784号公报专利文献1特开昭62-45557号公报专利文献1特开平2-250号公报非专利文献1“药物化学杂志(Journal of Medicinal.Chemistry)”、1992年、第35卷、p.2074非专利文献2“Pharmacia”、2002年、第38卷、p.224非专利文献3“四面体快报(Tetrahedron Letters)”、1993年、第34卷、p.8353
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供一种在作为药品或药品中间体有用的11-亚烷基二苯并庚因衍生物的制造中，以良好收率制造所希望的几何异构体的方法。 本专利技术包括以下(1)～(18)的内容。 (1)一种通式(V)表示的11-亚烷基二苯并庚因衍生物或其盐的制造方法，所述制造方法包括(i)将通式(I)表示的化合物进行卤化，得到通式(II)表示的化合物的步骤；(ii)将通式(II)表示的化合物和通式(III)表示的炔化合物进行偶联反应，得到通式(IV)表示的化合物的步骤；及(iii)将通式(IV)表示的化合物进行分子内环化反应的步骤， 式(I)中，R1表示氢原子、低级烷基、环烷基、芳烷基或芳基，X1表示氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酰氧基，n表示0～4的整数， 式(II)中，R1、X1及n分别与上述定义相同，X2表示氯原子、溴原子或碘原子， 式(III)中，R2表示可以具有选自羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧羰基、环烷基、芳基、芳香族杂环基及脂肪族杂环基构成的组中的取代基的低级烷基，或者可以具有选自羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧羰基、氧代、芳基、芳香族杂环基及脂肪族杂环基构成的组中的取代基的环烷基， 式(IV)中，R1、R2、X1及n分别与上述定义相同， 式(V)中，R1、R2及n分别与上述定义相同。 (2)一种通式(II)表示的化合物或其盐的制造方法，所述制造方法包括将通式(I)表示的化合物进行卤化的步骤， 式(I)中，R1、X1及n分别与上述定义相同， 式(II)中，R1、X1、X2及n分别与上述定义相同。 (3)一种通式(IV)表示的化合物或其盐的制造方法，所述制造方法包括将通式(II)表示的化合物和通式(III)表示的炔化合物进行偶联反应的步骤， 式(II)中，R1、X1、X2及n分别与上述定义相同， 式(III)中，R2与上述定义相同， 式(IV)中，R1、R2、X1及n分别与上述定义相同。 (4)一种通式(V)表示的11-亚烷基二苯并庚因衍生物或其盐的制造方法，所述制造方法包括将通式(IV)表示的化合物进行分子内环化反应的步骤， 式(IV)中，R1、R2、X1及n分别与上述定义相同， 式(V)中，R1、R2及n分别与上述定义相同。 (5)根据上述(1)或(2)所述的方法，其中，所述卤化是使用碘和硫酸银的碘化，X2是碘原子。 (6)根据上述(1)或(3)所述的方法，其中，所述偶联反应是在双(三苯膦)二氯化钯及碘化铜的存在下进行的反应。 (7)根据上述(1)或(4)所述的方法，其中，所述分子内环化反应是在膦化合物以及钯化合物的存在下进行的反应，所述膦化合物选自三苯膦、三(邻甲苯基)膦、三(间甲苯基)膦、三(对甲苯基)膦及三环己基膦构成的组，所述钯化合物选自乙酸钯、氯化钯及钯碳构成的组。 (8)一种通式(VI)表示的11-亚烷基二苯并庚因衍生物或其盐的制造方法，所述制造方法包括上述(1)～(7)中任一项所述的方法，其中R1不为氢原子， 式(VI)中，R2及n分别与上述定义相同。 (9)根据上述(1)～(8)中任一项所述的方法，其中，X1为氯原子、溴原子或三氟甲磺酰氧基，X2为碘原子。 (10)根据上述(1)～(8)中任一项所述的方法，其中，X1为氯原子，X2为溴原子或碘原子。 (11)根据上述(1)～(8)中任一项所述的方法，其中，X1为溴原子，X2为碘原子。 (12)根据上述(1)及(3)～(11)中任一项所述的方法，其中，R2为低级烷基、羟基取代的低级烷基、氨基取代的低级烷基、低级烷基氨基取代的低级烷基或二低级烷基氨基取代的低级烷基。 (13)根据上述(1)及(3)～(11)中任一项所述的方法，其中，R2为羟基取代的低级烷基或二低级烷基氨基取代的低级烷基。 (14)根据上述(1)～(13)中任一项所述的方法，其中，n为0或1。 (15)根据上述(1)～(14)中任一项所述的方法，其中，R1为低级烷基。 (16)通式(II)表示的化合物或其盐， 式(II)中，R1、X1、X2及n分别与上述定义相同。 (17)根据上述(16)所述的化合物或其盐，其中，X1为溴原子，X2为碘原子。 (18)通式(IV)表示的化合物或其盐， 式(IV)中，R1、R2、X1及n分别与上述定义相同。 专利技术效果 根据本专利技术，可以提供一种在作为药品或药品中间体有用的11-亚烷基二苯并庚因衍生物的制造中，以良好收率制造所希望的几何异构体的方法。 具体实施例方式 下面，将通式(I)表示的化合物称为化合物(I)，对于其他通式编号的化合物也同样。 在通式(I)～(VI)的各基团的定义中， 作为低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基及低级烷氧羰基的低级烷基部分，可列举例如直链或支链状的碳原子数为1～10的烷基，更具体地可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。二低级烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（Ⅴ）表示的１１－亚烷基二苯并［ｂ，ｅ］噁庚因衍生物或其盐的制造方法，所述制造方法包括：（ｉ）将通式（Ⅰ）表示的化合物进行卤化，得到通式（Ⅱ）表示的化合物的步骤；（ｉｉ）将通式（Ⅱ）表示的化合物和通式（Ⅲ）表示的炔化合物进行偶联反应，得到通式（Ⅳ）表示的化合物的步骤；及（ｉｉｉ）将通式（Ⅳ）表示的化合物进行分子内环化反应的步骤，＊＊＊（Ⅰ）式（Ⅰ）中，Ｒ↑［１］表示氢原子、低级烷基、环烷基、芳烷基或芳基，Ｘ↑［１］表示氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酰氧基，ｎ表示０～４的整数，＊＊＊（Ⅱ）式（Ⅱ）中，Ｒ↑［１］、Ｘ↑［１］及ｎ分别与上述定义相同，Ｘ↑［２］表示氯原子、溴原子或碘原子，＊＊＊（Ⅲ）式（Ⅲ）中，Ｒ↑［２］表示可以具有选自羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧羰基、环烷基、芳基、芳香族杂环基及脂肪族杂环基构成的组中的取代基的低级烷基、或者可以具有选自羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羧基、低级烷氧羰基、氧代、芳基、芳香族杂环基及脂肪族杂环基构成的组中的取代基的环烷基，＊＊＊（Ⅳ）式（Ⅳ）中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｘ↑［１］及ｎ分别与上述定义相同，＊＊＊（Ⅴ）式（Ⅴ）中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］及ｎ分别与上述定义相同。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：西村晃一郎，衣川雅彦，
申请(专利权)人：协和发酵麒麟株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]