本发明专利技术的目的是提供一种用于制备由通式（Ⅰ）表示的（Ｅ）－Ｎ－单烷基－３－氧代－３－（２－噻吩基）丙烯胺的方法，（其中，Ｒ表示具有１～４个碳原子的烷基），其特征在于使（Ｚ）－Ｎ－单烷基－３－氧代－３－（２－噻吩基）丙烯胺溶解在溶剂中的溶液保持在２５℃或更低，由此使晶体析出并将粒径为１００μｍ或更小的晶体从所述析出的晶体中分离出来；以及一种用于制备（Ｅ，Ｚ）－Ｎ－单烷基－３－氧代－３－（２－噻吩基）丙烯胺的方法，其特征在于：将不溶于水的有机溶剂加到使β－氧代－β－（２－噻吩基）丙醛的碱金属盐与单烷基胺化合物反应得到的反应物溶液中；将含有（Ｅ）－Ｎ－单烷基－３－氧代－３－（２－噻吩基）丙烯胺的晶种加到通过分液得到的有机层中并将温度保持在２５℃或更低。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及(E)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺及其制备方法 以及制备(E,Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-蓉吩基)丙烯胺的方法。(E,Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-瘗吩基)丙烯胺是一种在制备药物等中用作中间体 的化合物。
技术介绍
已知各种用于制备N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙烯胺的方法，N-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的重要用途是作为制备药物等的中间 体。例如，已知一种方法，其中在乙醇中用硼氢化钠还原1-(2-噻吩基)-3-氯-l-丙酮，以得到3-氯-l-(2-瘗吩基)-l-丙醇，随后在丙酮中用碘化钠进 行卣素置换，以得到3-碘-l-(2-噻吩基)-l-丙醇，然后在四氢呋喃中使其 与一曱胺水溶液反应(CHIRALITY，12,26-29(2000))。然而，由于在该方 法中所用的原料l-(2-噻吩基)-3-氯-l-丙酮是一种非常不稳定的化合物， 所以该方法是工业上不适用的。已知方法的 一个用于制备N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的 实例中，利用在多聚甲醛和盐酸存在下2-乙酰噻吩与二甲胺盐酸盐在异 丙醇中的反应，以得到(2-噻吩基)(2-二甲氨基乙基)酮，在乙醇中用硼氢 化钠还原(2-瘗吩基)(2-二甲氨基乙基)酮(JP7-188065 A)。如果除了用单 烷基胺盐酸盐替代二甲胺盐酸盐之外，以与上述相同的方法制备N-单 烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺，则由于产品中间体，即(2-蓉吩基)(2-单 烷基氨基乙基)酮不稳定，从而产生作为二聚物的^^，>胺，因此用硼氢化钠还原后得到的]\-单烷基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的产率低。还已知一种方法，其中通过还原(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基) 丙烯胺得到N-单烷基-3-羟基-3-(2-瘗吩基)丙胺(WO 2004/016603 Al)。因此，强烈需要一种有效地制备(E，Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙 烯胺的方法，(E，Z)誦N-单烷基-3-氧代國3國(2-噻吩基)丙烯胺是N-单烷基-3画 羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的原料。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种以高产率容易地制备(E，Z)-N-单烷基-3-氧 代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的方法，和在所述方法中所用的(E)-N-单烷基-3-氧代_3_(2_噻吩基)丙烯胺及其制备方法。本专利技术提供如下所示的(E)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺及 其制备方法，以及一种用于制备(E，Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙 烯胺的方法。l.一种式(l)所示的(E)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺，其中，R为d—4烷基。2. 根据条目1的(E)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺，其中式 (l)中的R为曱基。3. —种用于制备式(l)所示的(E)-N-单垸基-3-氧代-3-(h噻吩基)丙 烯胺的方法，其中，R为d-4烷基； 所述方法包括如下步骤将式(2)所示的(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺溶解在溶剂中的溶液保持在25。C或更低，从而使晶体析出，其中，R为如上所定义的；以及 从析出的晶体中分离粒径为100 jim或更小的晶体。4. 根据条目3的方法，其中所述溶剂为曱基叔丁基醚。5. —种用于制备(E，Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的方 法，所述方法包括如下步骤将不溶于水的有机溶剂加到式(3)所示的p-氧代-p-(2-噻吩基)丙醛 的碱金属盐与式(4)所示的单烷基胺化合物反应所得的反应混合物中，(3)其中，M为碱金属原子， H2N-R (4)， 其中，R为d—4烷基；将含有式(l)所示的(E)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的晶种 加到通过分液得到的有机层中，并保持在25。C或更低，其中，R为如上所定义的。6.根据条目5的方法，其中所述不溶于水的有机溶剂是甲基叔丁基 下面将详细地解释本专利技术。本专利技术的(E)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺是一种式(l)所示 的新型化合物，其中，R为d—4烷基。d-4烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基等。其中，优选甲基。(E)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺的具体例子包括(E)-N-单 甲基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺、(E)-N-单乙基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙 烯胺、(E)-N-单正丙基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺、(￡)-]\-单异丙基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺、(E)-N-单正丁基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺、 (E)-N-单叔丁基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺等。可以通过如下步骤得到式(l)所示的(E)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩 基)丙烯胺将式(2)所示的(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺溶解在溶 剂中的溶液保持在25。C或更低，从而使晶体析出，其中，R为Cw烷基；以及从析出的晶体中分离粒径为100 nm或更小的晶体。通过例如以下步骤得到式(2)所示的(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩 基)丙烯胺 ， .使式(3)所示的p-氧代-p-(2-噻吩基)丙醛的碱金属盐与式(4)所示的 单烷基胺化合物在甲醇等反应溶剂中反应，(3)其中，M为碱金属原子，例如锂原子、钠原子和钾原子， H2N-R (4)， 其中，R为Cw烷基。对P-氧代-P-(2-噻吩基)丙醛的碱金属盐的制备方法没有限制。适用 的方法的一个例子是使2-乙酰噻吩和碱金属醇盐在甲酸乙酯中反应(JP 2-202865A)。单烷基胺化合物的具体例子包括单甲胺、单乙胺、单正丙胺、单异 丙胺、单正丁胺、单叔丁胺等。也可以用上述单烷基胺的盐酸盐和石危酸 盐作为单烷基胺化合物。单烷基胺化合物的优选的量为P-氧代-P-(2-蓉吩基)丙醛碱金属盐摩 尔数的一到五倍。对于每100重量份的p-氧代-p-(2-噻吩基)丙醛的碱金 属盐，反应溶剂的量优选为10 ~ 3,000重量份。反应温度优选为0~ 100'C，反应时间优选为l~30h。反应完成后，除去反应溶剂。随后将不溶于水的有机溶剂和稳定反 应产物的氢氧化钠水溶液等碱水溶液(如果必要的话)加到反应混合物 中。然后将反应混合物分液以得到有机层。对不溶于水的有机溶剂没有 限制，其可用的例子包括甲苯、乙酸乙酯、曱基叔丁基醚等。其中，优 选甲基叔丁基醚。将由此得到的有机层的温度保持在高于25。C，除去包含在其中的不溶于水的有机溶剂。洗涤并干燥析出的晶体，分离(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺。反应完成后，例如，当加入不溶于 水的有机溶剂时，优选通过加入碱性水溶液例如氢氧化钠水溶液使反应 混合物的pit为7或更高，以便稳定反应产物。可以通过如下步骤得到本专利技术的(E)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基) 丙烯胺将由此得到的(Z)-N-单烷基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺溶于溶 剂中的溶液，保持在25。C或更低，从而使晶体析出，以及从析出的晶体 中分离粒径为100 jim或更小的晶体。对溶解(Z本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（１）所示的（Ｅ）－Ｎ－单烷基－３－氧代－３－（２－噻吩基）丙烯胺， ＊＊＊ （１） 其中，Ｒ为Ｃ↓［１－４］的烷基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：佐竹秀三，林坂德之，伏屋一郎，田中宗明，加贺野宏和，
申请(专利权)人：住友精化株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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