地美罗酸及其镁盐的制造方法技术

本发明专利技术提供一种将地美罗酸溶解于乙醇后，添加乙醇镁来制造地美罗酸镁的方法。而且，还提供作为本发明专利技术出发物质的地美罗酸的新型制造方法。根据本发明专利技术的制造方法，可以提供高纯度且高收获率的白色地美罗酸及其药学上允许的盐，从而具有降低制造成本的效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及地美罗酸(Dimecroticacid)及其镁盐的新的制造方法。
技术介绍
地美罗酸是3-(2,4- 二甲氧基苯基)-2- 丁烯酸(3-(2,4-dimethoxy-phenyl)-2-butenoic acid)的俗名，其镁盐用于胆汁分泌异常的疾病的预 防和治疗。地美罗酸及其药学上允许的盐的制造方法，已在德国公开专利第 1915023号中被公开，具体内容如下。将作为出发物质的化学式(IV)的化合物4-甲基-7-羟基香豆素，同 0.4当量的氢氧化钠和1当量的硫酸二甲酯反应，制造出化学式(m) 的化合物即4-甲基-7-甲氧基香豆素，将所述化学式(III)的化合物溶解 于甲醇后，与氢氧化钠及硫酸二甲酯反应，而制造出化学式(II)的化 合物即地美罗酸，然后使地美罗酸和碳酸盐或氨基酸盐反应而制造出其 无机金属盐或有机盐(参照反应式O 。 <formula>formula see original document page 4</formula>但是，根据上述专利公开的反应式1得到的地美罗酸的制造收获率为56.8% (72%x79%=56.8%)，非常低。另外，在德国公开专利第2403752号中记载了地美罗酸的异构体及 其盐的制造方法。在上述专利中，将作为出发物质的化学式(III)的化 合物4-甲基-7-甲氧基香豆素同氢氧化钠和硫酸二甲酯反应，得到化学式 (II)的化合物即顺式地美罗酸，将制造得到的酸同氢氧化物或碳酸盐 反应，制造出作为目的物质的地美罗酸异构体的盐(参照反应式2)。 上述专利公开的地美罗酸的制造收获率也不过为70%，而且并没有 记载其盐的制造方法。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提供一种制造高纯度且高收获率的地美罗酸 及其镁盐的方法。本专利技术提供将化学式II所示的地美罗酸溶解于乙醇后，添加乙醇镁 来制造下述化学式I所示的地美罗酸镁(Magnesium Dimecrotate)的方法。<formula>formula see original document page 5</formula>尤其是，当使用无水乙醇时，可抑制副反应，制造出高纯度且高 收获率的地美罗酸镁。本专利技术的出发物质地美罗酸可以使用市售的商品或者按照本领域 公知的方法制造的物质。或者，也可以使用按照包括下述步骤的方法制造出的地美罗酸a) 对于溶剂中的下述化学式IV的化合物即4-甲基-7-羟基香豆素和氢氧化钠，分割滴加相对于化学式IV的化合物为2~5当量的硫酸二 甲酯，在反应溶液的pH值为10以上的条件下进行反应，从而制造出化学式III的4-甲基-7-甲氧基香豆素的步骤；b) 在乙醇中溶解由a)步骤制造得到的化合物及氢氧化钠的步骤；c) 在由b)步骤制造得到的溶液中滴加硫酸二甲酯进行反应，而 合成粗地美罗酸的步骤；以及d) 用强酸使在c)步骤生成的粗地美罗酸在乙醇中再结晶，而制 造出地美罗酸的步骤。<formula>formula see original document page 6</formula>本专利技术的制造方法中，优选在a)步骤，投入l次硫酸二甲酯，将反应液加热至40 45'C后，投入剩余的硫酸二甲酯。本专利技术的制造方法中，a)步骤的反应pH值优选为10.0 12.0，尤 其优选pH值为10.0~11.0。该pH值通过作为反应物质添加的氢氧化钠 来调节。本专利技术的制造方法中，在c)步骤，向由b)步骤制造得到的溶解 有氢氧化钠和化学式III的化合物的乙醇中，每次少量地缓慢滴加硫酸 二甲酯。此时，硫酸二甲酯的滴加温度优选为4(TC以下。硫酸二甲酯的 滴加结束后，优选将反应溶液加热至4(rC 8(TC。更优选加热至6(TC。用强酸溶液结束c)步骤的反应，也可以进一步包括利用有机溶剂 和水进行萃取的工序，以去除未反应物和副产物。并且，在d)步骤使 用强酸使地美罗酸再结晶。本专利技术所使用的强酸是指在本领域中被公知为强酸的酸，也就是 在水溶液中的离解度接近于1的酸。例如有硝酸、硫酸、盐酸等。有机 溶剂可以使用在本领域中经常使用的不溶于水的所有有机溶剂，例如有 乙酸乙酯、二氯甲垸、二乙醚等。具体实施例方式下面，根据实施例进一步详细说明本专利技术，但本专利技术并不限于这些 实施例。实施例h 4-甲基-7-甲氧基香豆素(MMC)的制造将氢氧化钠31.2g溶解于水1,500ml中，冷却至20 25。C后，加入4-甲基-7-羟基香豆素(MHC) 120g，在维持温度30。C以下的条件下滴加硫酸二甲酯90g。在强烈搅拌下，在初期连续滴加总硫酸二甲酯量的1/4~1/5后，搅拌15分钟，充分析出晶体后，继续在搅拌下滴加剩余的硫酸二甲酯。此时用氢氧化钠溶液将反应液的pH值维持在10.0 11.0，在硫酸二甲酯的滴加结束后，将温度上升至40 45'C并进行搅拌。在维持温度40 45。C的条件下，再向反应液中滴加硫酸二甲酯 卯g，用氢氧化钠溶液将反应液的pH值维持在10.0 11.0， 一直进行反 应直至pH值不变。反应结束后， 一边冷却反应液， 一边用盐酸(将1体积的浓盐酸用 水稀释至5倍体积来使用)溶液调节pH值为2.0以下，在l(TC以下搅 拌120分钟，过滤、洗涤后在35'C减压干燥8小时，制造出高纯度的 128g (收获率98%)的4-甲基-7-甲氧基香豆素。实施例2:地美罗酸的制造(1) 合成工序将氢氧化钠282g溶解于水660ml后，在冷却之前加入乙醇 400mL。在溶液温度55"的状态下添加4-甲基-7-甲氧基香豆素125g， 搅拌使其完全溶解后，冷却至反应液温度达到25°C。在维持反应液温度40°C以下的条件下，继续经4小时缓慢滴加硫酸 二甲酯698.25g，搅拌90分钟后将反应液温度上升至6(TC，进一步搅拌 90分钟，结束反应。将反应液冷却至2(TC以下，然后缓慢滴加盐酸(取1体积浓盐酸用 水稀释至3倍体积来使用)溶液将pH值调节为1.0以下，析出晶体。 接着，将反应液的温度冷却至5"C以下后，搅拌晶体120分钟使其熟 化，然后过滤反应液，洗涤2次。(2) 去除未反应物和副产物的工序将过滤和洗涤后的晶体投入到溶解有氢氧化钠28.75g的水溶液 625ml中，加入二氯甲烷250ml搅拌20分钟。对混合液进行层分离，去 除二氯甲烷层后，再次在水层中加入二氯甲烷125ml，搅拌10分钟，去 除二氯甲烷层。取出水层进行过滤，用乙醇150ml洗涤后，在滤液和洗涤液中再次 加入乙醇350ml，缓慢滴加盐酸(用水稀释1体积浓盐酸，制成3倍体 积来使用)溶液将pH值调节为1.0以下，析出晶体。将反应液的温度冷却至5X:以下后，搅拌晶体120分钟使晶体熟 化，然后过滤反应液，用水洗涤2次，再次用5。C以下的乙醇100ml洗 涤后，在35"C减压干燥8小时，制造出白色的高纯度的132g (收获率 90%)的地美罗酸。实施例3:地美罗酸镁的制造在无水乙醇1200ml中加入地美罗酸122g，加温至55。C使其溶解 后，加入在下述制造例1得到的乙醇镁32.4g，回流冷却12小时后，结 束反应。反应结束后，加入活性炭3g，将反应液冷却至约3(TC并过滤，用 无水乙醇100ml本文档来自技高网...

【技术保护点】
化学式Ⅰ所示的地美罗酸镁的制造方法，其特征在于，包括将化学式Ⅱ所示的地美罗酸溶解于乙醇后，添加乙醇镁进行反应的工序，　　　　［化学式Ⅰ］　　　＊＊＊　　　　［化学式Ⅱ］　　　　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：金正泰，
申请(专利权)人：株式会社科尔医药CorepharmCo，Ltd，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]