用于诊断和治疗广泛性发育障碍的组合物和方法技术

描述了治疗和诊断人类广泛性发育障碍的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的相互参引本申请要求2012年3月5日提交的序列号为No.61/606935、名称为“用于诊断和治疗广泛性发育障碍的组合物和方法”的美国临时申请的优先权，其全部内容通过引证纳入本文。序列表本申请包含已通过EFC-Web以ASCII形式提交的序列表，该序列表全文引证在本文中。所述ASCII复制件产生于2013年2月28日，名称为119992-05920_SL.txt，大小为1,144,066字节。
技术介绍
广泛性发育障碍是一种重要的公众健康问题。尤其是自闭症谱系障碍，例如自闭症和艾斯伯格症候群，它们是始于童年早期的令人虚弱的流行病，需要有效的治疗。该障碍具有未被理解的复杂病因。自闭症谱系障碍是高度遗传的，但环境因素也起到了重要的作用。同卵双胞胎的同病率约为90％，异卵双胞胎约10％。与自闭症谱系障碍相关的具体基因已被确定；然而，自闭症谱系障碍仅有约10-15％与已知的遗传易感性有关(Levy,S.E.等人，Lancet 374(9701):1627-1638(2010)，在下文中称作Levy等人)。此外，这些遗传易感性中没有一个在广泛性发育障碍的发展中是特异的。在自闭症谱系障碍中已观察到各种神经生物学异常。这些疾病的特点是大头畸形；皮质白质增生和额叶、颞叶和边缘结构(如杏仁核)的异常生长形式；以及皮质微柱(Cortical minicolumn)和小脑的细胞结构异常。最近的研究结果表明，自闭症患者的大脑表现出参与细胞凋亡和正常层叠及维护大脑突触可塑性的该蛋白的失调。现有技术中存在对治疗、预防、减少、诊断和预测广泛性发育障碍的方法的需要。
技术实现思路
本专利技术是基于，至少部分地基于以下发现：与正常的对比细胞，例如来自未患有自闭症或阿尔茨海默病的受试者的细胞(例如来自受试者的未患自闭症或阿尔茨海默病的兄弟姐妹或双亲的细胞)相比，在表2-6中列出的蛋白质在获自患有自闭症或阿尔茨海默病受试者的细胞中被调节，例如，上调或下调。因此，本专利技术提供了用于治疗、缓解症状、抑制进展、预防、诊断、或预测具有在表2-6中列出的一个或多个蛋白质的受试者的广泛性发育障碍的方法。具体而言，本专利技术的一个方面提供评估个体是否患有广泛性发育障碍的方法，该方法包括：(1)确定表2-6中所列的一种或多种标志物在从受试者获得的生物学样品中的表达水平，其中使用试剂转化该标志物以使该标志物可检测；(2)将从受试者获得的生物学样品中所述一种或多种标志物的表达水平与对照样品中所述一种或多种标志物的表达水平进行比较；和(3)评估受试者是否患有广泛性发育障碍，其中，在从受试者获得的生物学样品中所述一种或多种标志物的表达水平相对于对照样品中所述一种或多种标志物的表达水平的调节是所述受试者患有广泛性发育障碍的指示。在另一个方面，专利技术提供了预测受试者是否倾向于发展出广泛性发育障碍的方法，该方法包括：(1)确定表2-6中所列的一种或多种标志物在从受试者获得的生物学样品中的表达水平，其中使用试剂转化该标志物以使该标志物可检测；(2)将从受试者获得的生物学样品中所述一种或多种标志物的表达水平与对照样品中所述一种或多种标志物的表达水平进行比较；和(3)预测受试者是否倾向于发展出广泛性发育障碍，其中，在从受试者获得的生物学样品中所述一种或多种标志物的表达水平相对于对照样品中所述一种或多种标志物的表达水平的调节是所述受试者倾向于发展出广泛性发育障碍的指示。在另一个方面，本专利技术提供了预测受试者广泛性发育障碍的严重程度的方法，该方法包括：(1)确定表2-6中所列的一种或多种标志物在从受试者获得的生物学样品中的表达水平，其中使用试剂转化该标志物以使该标志物可检测；(2)将从受试者获得的生物学样品中所述一种或多种标志物的表达水平与对照样品中所述一种或多种标志物的表达水平进行比较；和(3)评估受试者的广泛性发育障碍的严重程度，其中，在从受试者获得的生物学样品中所述一种或多种标志物的表达水平相对于对照样品中所述一种或多种标志物的表达水平的调节是所述受试者的广泛性发育障碍严重程度的指示。在一些实施方式中，所述一种或多种标志物在受试者中的表达水平远离对照样品中表达水平的调节，例如至少2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、10倍、30倍、40倍、50倍、100倍或更高，为受试者中广泛性发育障碍严重的指示。在一些实施方案中，受试者样品中一种或多种标志物的表达水平比患有不严重的广泛性发育障碍的受试者中的表达水平相对于对照样品中表达水平的调节更远是受试者广泛性发育障碍严重的指示。在一些实施方式中，所述一种或多种标志物在受试者中的表达水平朝向在对照样品中表达水平的调节，例如至少2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、10倍、30倍、40倍、50倍、100倍或更高，为受试者中广泛性发育障碍不严重的指示。在一些实施方案中，受试者样品中一种或多种标志物的表达水平比患有严重的广泛性发育障碍的受试者中的表达水平与对照样品中表达水平的调节更接近是受试者广泛性发育障碍不严重的指示。在另一个方面，本专利技术提供了监测受试者中广泛性发育障碍或广泛性发育障碍症状的进展的方法，该方法包括：(1)确定第一次从受试者获得的第一生物学样品中存在的表2-6中所列的一种或多种标志物的表达水平，其中使用试剂转化该标志物以使该标志物可检测；(2)确定晚些时候第二次从受试者获得的第二生物学样品中存在的表2-6中所列的一种或多种标志物的表达水平，其中使用试剂转化该标志物以使该标志物可检测；(3)将表2－6中列出的一种或多种标志物在第一次获自受试者的第一生物学样品中的表达水平与所述一种或多种标志物在晚些时候第二次获自受试者的第二生物学样品中的表达水平进行比较；以及(4)监测广泛性发育障碍的进展，其中所述一种或多种标志物在第二样品中相比于在第一样品中的表达水平的调节是受试者广泛性发育障碍或广泛性发育障碍症状的进展的指示。在一个实施方案中，第二样品中的表达水平远离对照样品中的表达水平的调节，例如比第一次的第一样品更加远离正常的或对照表达水平，是受试者广泛性发育障碍或广泛性发育障碍症状的进展的指示。在一个实施方案中，第二样品相比于第一样品没有表达水平的调节(例如在第一和第二样品中的表达水平近似相同)是受试者广泛性发育障碍或广泛性发育障碍症状的没有进展的指示。在一个实施方案中，第二样品中的表达水平比第一次的第一样品中的表达水平朝向对照样本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种评估受试者是否患有广泛性发育障碍的方法，该方法包括：(1)确定表2‑6中所列的一种或多种标志物在从所述受试者获得的生物学样品中的表达水平，其中使用试剂转化该标志物以使该标志物可检测；(2)将从受试者获得的生物学样品中所述一种或多种标志物的表达水平与对照样品中所述一种或多种标志物的表达水平进行比较；和(3)评估受试者是否患有广泛性发育障碍，其中，在从受试者获得的生物学样品中所述一种或多种标志物的表达水平相对于对照样品中所述一种或多种标志物的表达水平的调节是所述受试者患有广泛性发育障碍的指示。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.05 US 61/606,9351.一种评估受试者是否患有广泛性发育障碍的方法，该方法包括：
(1)确定表2-6中所列的一种或多种标志物在从所述受试者获得的生物
学样品中的表达水平，其中使用试剂转化该标志物以使该标志物可检测；
(2)将从受试者获得的生物学样品中所述一种或多种标志物的表达水平
与对照样品中所述一种或多种标志物的表达水平进行比较；和
(3)评估受试者是否患有广泛性发育障碍，其中，在从受试者获得的生
物学样品中所述一种或多种标志物的表达水平相对于对照样品中所述一种或
多种标志物的表达水平的调节是所述受试者患有广泛性发育障碍的指示。
2.一种预测受试者是否倾向于发展出广泛性发育障碍的方法，该方法包
括：
(1)确定表2-6中所列的一种或多种标志物在从受试者获得的生物学样
品中的表达水平，其中使用试剂转化该标志物以使该标志物可检测；
(2)将从受试者获得的生物学样品中所述一种或多种标志物的表达水平
与对照样品中所述一种或多种标志物的表达水平进行比较；和
(3)预测受试者是否倾向于发展出广泛性发育障碍，其中，在从受试者
获得的生物学样品中所述一种或多种标志物的表达水平相对于对照样品中所
述一种或多种标志物的表达水平的调节是所述受试者倾向于发展出广泛性发
育障碍的指示。
3.一种预测受试者广泛性发育障碍的严重程度的方法，该方法包括：
(1)确定表2-6中所列的一种或多种标志物在从受试者获得的生物学样
品中的表达水平，其中使用试剂转化该标志物以使该标志物可检测；
(2)将从受试者获得的生物学样品中所述一种或多种标志物的表达水平
与对照样品中所述一种或多种标志物的表达水平进行比较；和
(3)评估受试者的广泛性发育障碍的严重程度，其中，在从受试者获得
的生物学样品中所述一种或多种标志物的表达水平相对于对照样品中所述一

\t种或多种标志物的表达水平的调节是所述受试者的广泛性发育障碍严重程度
的指示。
4.一种监测受试者中广泛性发育障碍或广泛性发育障碍症状的进展的
方法，该方法包括：
(1)确定第一次从受试者获得的第一生物学样品中存在的表2-6中所列
的一种或多种标志物的表达水平，其中使用试剂转化该标志物以使该标志物
可检测；
(2)确定晚些时候第二次从受试者获得的第二生物学样品中存在的表
2-6中所列的一种或多种标志物的表达水平，其中使用试剂转化该标志物以使
该标志物可检测；
(3)将表2－6中列出的一种或多种标志物在第一次获自受试者的第一
样品中的表达水平与所述一种或多种标志物在晚些时候第二次获自受试者的
第二样品中的表达水平进行比较；以及
(4)监测广泛性发育障碍的进展，其中所述一种或多种标志物在第二样
品中相比于在第一样品中的表达水平的调节是受试者广泛性发育障碍或广泛
性发育障碍症状的进展的指示。
5.权利要求1-4中任一项所述的方法，还包括为被鉴定患有广泛性发育
障碍的或易于发展出广泛性发育障碍的受试者选择治疗方案。
6.权利要求1-5任一项的方法，还包括向被鉴定患有广泛性发育障碍的
或易于发展出广泛性发育障碍的受试者给药治疗方案。
7.权利要求4的方法，还包括向广泛性发育障碍的进展被确认为减少、
延迟或减轻的受试者继续给药的持续治疗方案。
8.一种评估用于治疗受试者的广泛性发育障碍或广泛性发育障碍的症
状的治疗方案的效果的方法，该方法包括：
(1)在向受试者给药至少一部分治疗方案之前，确定表2-6中所列的一
种或多种标志物在从受试者获得的第一生物学样品中存在的表达水平，其中
使用转化标志物的试剂以使所述标志物可被检测；
(2)在向受试者给药至少一部分治疗方案之后，确定表2-6中所列的一
种或多种标志物存在于获自所述受试者的第二生物学样品的表达水平，其中
使用试剂转化标志物以使该标志物可被检测；
(3)比较向受试者给药至少一部分治疗方案之前，表2-6中所列的一种
或多种标志物存在于获自该受试者的第一样品中的表达水平与向受试者给药
至少一部分治疗方案之后，表2-6中所列的一种或多种标志物存在于获自所
述受试者的第二生物学样品的表达水平；以及
(4)评估治疗方案对于治疗广泛性发育障碍或广泛性发育障碍的症状是
否有效，其中一种或多种标志物在第二样品中的表达水平较之于在第一样品
中的表达水平的调节是治疗方案对于治疗广泛性发育障碍或广泛性发育障碍
的症状有效的指示。
9.权利要求8所述的方法，还包括向所述给药方案被确定为对于治疗广
泛性发育障碍或广泛性发育障碍的症状有效的受试者连续给药该治疗方案，
或者中止对所述给药方案被确定为对于治疗其广泛性发育障碍或广泛性发育
障碍的症状无效的受试者给药该治疗方案。
10.一种鉴定用于治疗受试者的广泛性发育障碍或广泛性发育障碍的症
状的化合物的方法，该方法包括：
(1)将生物学样品与测试化合物接触；
(2)确定一种或多种表2-6中所列的生物标志物存在于该生物学样品中的
表达水平；
(3)将所述一种或多种标志物在该生物学样品中的表达水平与未接触测试
化合物的对照样品中的表达水平比较；以及
(4)选择调节该一种或多种生物标志物在生物学样品中的表达水平的测试
化合物，
由此鉴定用于治疗受试者广泛性发育障碍或广泛性发育障碍的症状的化
合物。
11.权利要求1-10任一项的方法，其中所述广泛性发育障碍是自闭症谱
系障碍。
12.权利要求1-10任一项的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·R·纳莱恩，P·P·纳莱恩，
申请(专利权)人：博格有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US